脂質代謝過程中的脂解作用

龍定彪，楊飛云，萬有能，肖融

（重慶市畜牧科學院，重慶 榮昌 402460）

脂肪細胞中甘油三酯的降解是一個精細的調節過程，與維持機體能量的動態平衡和代謝健康密切相關。脂解活性降低可促進脂肪組織甘油三酯的積累，過度脂解可能導致脂肪營養障礙綜合征，脂肪組織甘油三酯的降低或重新分配，導致循環脂肪酸濃度高和甘油三酯的異位貯存。因此維持機體正常的脂質代謝對動物生理功能的發揮具有重要作用。

1 脂解作用相關的酶

甘油三酯的脂解作用至少被三種酶催化：脂肪細胞甘油三酯酶（ATGL）主要催化甘油三酯的第一個酯鍵水解，產生的二酰基甘油被激素敏感酯酶（HSL）催化產生單酰基甘油，單酰基甘油被單酰基甘油酯酶催化[1]。脂肪細胞中ATGL和HSL是最重要的脂解酶，共同控制小鼠白色脂肪組織中甘油三酯 95%的水解活性[2]。

HSL由3個相互獨立的功能區域組成，即脂質結合區域、調節區域和催化區域。HSL的水解底物包括甘油三酯、二酰基甘油、單酰基甘油、膽固醇酯和視黃酯，其被認為是脂解作用調控酶，水解甘油三酯產生單酰基甘油，單酰基甘油在其水解酶作用下徹底水解。然而HSL敲除鼠并未表現出肥胖，并且其脂肪組織具有甘油三酯水解活性[3-5]。水解產物二酰基甘油在白色脂肪組織、棕色脂肪組織、肌肉和睪丸中積累[4]。這些結果表明，HSL是脂肪組織和肌肉中二酰基甘油水解的限速酶。

HSL敲除鼠和體外試驗表明，一種新的脂解酶ATGL在脂肪組織和非脂肪組織甘油三酯水解過程中起重要作用[6-7]。ATGL可特異性的除去甘油三酯（TG）中的第一個脂肪酸，產生游離脂肪酸和二酰基甘油（DG）。在HSL敲除鼠中，ATGL仍保留了75%酰基水解酶活性，其在脂解中發揮著重要作用。ATGL屬于一種新型的酯酶，其含有486個氨基酸，屬于大基因家族，該家族在脊椎動物中含有5個成員：Adiponutrin、ATGL、GS2、GS2-like和PNPLA1。ATGL含有一個植物酰基水解酶普遍存在的patatin區域，并且其含有一個酯酶經典的基序G-X-S-X-G和一個a/b水解酶折疊結構[8]。ATGL在人和鼠的脂肪組織中大量表達，在心臟、肌肉、睪丸、腎上腺和結腸等其他組織中少量表達，但能檢測到[9]。研究表明，ATGL mRNA在鼠3T3L-1細胞誘導分化為脂肪細胞后第4天可檢測到，并且在誘導的第6天達到最高水平，ATGL表達被抑制后，脂肪細胞的脂解被顯著抑制[6]。

2 脂解酶的作用機制

脂解反應的發生需要脂酶由胞液易位至脂滴表面，在此過程中脂滴表面的脂肪滴相關蛋白（Perilipin）發揮了舉足輕重的作用。Perilipin A是包被在脂滴膜上的一種重要蛋白，對脂肪細胞的脂肪分解具有雙向調節作用。在基礎狀態下，CGI-58進入細胞質后，與ATGL形成復合物，ATGL與脂肪滴以不依賴Perilipin方式結合，ATGL/CGI-58復合物水解TG為DG和游離脂肪酸（FA）[10]。ATGL催化的反應對 TG第一個脂肪酸的水解具有專一性，并產生DG，DG的利用依賴于細胞的代謝狀態[10]。在能量充足的情況下，細胞質內的HSL不能與脂肪滴中貯存的TG或產生的DG結合，產生的DG在DG酰基轉移酶的作用下能重新酯化成TG[11]。在需能的情況下，兒茶酚胺與 β-腎上腺素受體結合，G蛋白介導的信號活化腺苷酸環化酶。高水平的環腺苷酸（cAMP）活化 PKA，PKA進一步磷酸化 HSL和 Perilipin A。磷酸化的 Perilipin A通過改變構象促進磷酸化HSL從胞液易位至脂滴表面，磷酸化的 HSL靠近磷酸化的Perilipin A，能與脂肪滴中的TG和DG底物結合。DG進一步被 HSL水解為單酰基甘油（MG）和 FA，MG在單酰甘油酯酶作用下水解為甘油和 FA，脂肪酸和甘油離開脂肪細胞并進入循環。

3 脂解作用的調控

大量研究表明，營養和激素等因子調控著脂肪組織中脂肪的降解[1,10]。在飼喂狀態下，胰島素通過引起 HSL脫磷酸化和磷酸二酯酶活化，降低cAMP水平，進而抑制脂解[12-13]。胰島素也可能通過磷酸化蛋白磷酸酶-Ⅰ的調控亞基來活化蛋白磷酸酶-Ⅰ，活化的蛋白磷酸酶-Ⅰ快速脫去磷酸和滅活HSL，進而降低脂解作用[1]。此外重新飼喂時胰島素下調ATGL基因的表達，進而抑制脂肪組織的脂解[8,10]。在絕食期間，兒茶酚胺是刺激脂解作用的主要激素[1]。其脂解作用被β1AR、β2AR和β3AR 3種β-腎上腺素受體介導，這些受體同 GαS偶聯，并且被兒茶酚胺活化后導致脂解作用級聯放大。絕食也導致糖皮質激素水平提高，進而誘導ATGL表達，參與絕食時脂肪組織的脂解[7]。

4 小結

動物脂肪細胞的脂解是個復雜過程，其受各種激素和生理信號共同調控，這種調控的打破可導致肥胖和相關疾病。對脂肪代謝相關酶的深入研究，不僅可以了解脂肪儲存和動員的機制，而且對于肥胖癥和某些脂肪代謝疾病的治療具有重要意義。

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