FDA對兒科醫療器械的上市前評價

北京市藥品監督管理局醫療器械技術審評中心（100053） 程云 張宏

兒科群體是一類特殊的群體。由于生理學和病理學上的特點，針對成年人開發且在成年人中開展研究的醫療器械并非適用于兒科群體。然而，在兒科群體中開展臨床試驗一直是個難題，因為在兒童中進行試驗可能會涉及到成人試驗中不會遇到的技術和倫理問題。相比之下，FDA在兒科醫療器械上市前的評價當中有著特殊的關注點，以確保醫療器械（預期用于兒科群體）安全有效。

1 何謂兒科群體

美國法定的成人年齡是18歲，然而FDA將這一上限擴大至21歲，并同時劃分了如下兒科亞群范圍：新生兒（從出生到1月齡）、嬰幼兒（1月齡至2歲）、兒童（2歲至12歲）、青少年（12歲至21歲）。FDA也指出這種劃分僅作為參考，實際上，個體體重、體型、生理發育、神經發育等因素通常是更加適合的指標。

2 兒科醫療器械評價的一般原則

通常，FDA采用和評價所有醫療器械相同的方式和途徑來評價醫療器械在兒科群體中的安全性和有效性。兒科醫療器械需要考慮的事項包括（不限于）：生物相容性，包括毒性和致癌性；無菌以及感染的控制；使用場所的環境因素，如電磁場和輻射；設計控制以及《良好生產規范》（GMP）。對于兒科群體，需要采取特殊措施來保護兒科研究對象的安全。成人醫療器械用于兒科對象可能會使用不當，或是需要特殊的設計改進和/或特殊的標簽才能使其適用于兒科對象。因此，當企業開發兒科醫療器械或策劃兒科醫療器械的臨床試驗時，FDA推薦考慮如下因素：身高、體重及生長發育情況、疾病或健康狀況、激素的影響、同成人群體的解剖與生理差異、活力與成熟程度、免疫狀態。

3 兒科醫療器械的臨床研究

FDA認為，并不是所有醫療器械（預期用于兒科群體）都要開展臨床試驗，某些通過性能測試或設計良好的動物實驗就足以對其進行評價了。這往往取決于醫療器械的性質、對成人群體已知的信息、對兒科群體已知的或可以推斷的信息以及治療中的潛在情況等。如果確須臨床數據，在成人和兒科患者中疾病的發展和醫療器械的作用可能是相似的，那么，成人的數據再補充一些在兒科群體中的安全性數據就可以支持兒科的預期用途。在其他情況下，成人群體中的疾病預后、嚴重程度或癥狀可能顯著區別于在兒科群體中的，對醫療器械的作用可能了解得不很清楚，或對兒科群體可能有特定的風險，那么在兒科群體中臨床數據將是有必要的。

有些情況下，已批準用于成人群體的醫療器械經改造用于兒科時，制造商應當進行風險分析并充分識別和控制風險。這可能還需要在目標兒科群體中進行確認。同時，兒科亞群當中體重、體型以及生理和神經發育均不同，并且隨兒童的成長而變化，可能需要不同亞群中的臨床數據來評價安全性和有效性。但經過推斷能證明的，在兒科亞群中就不必試驗。

總之，FDA認為有下列情形時，提供兒科臨床數據是適當的：當臨床前實驗或動物實驗、文獻、成人臨床試驗等不足以證明兒科的安全性和有效性時；成人的數據不足以預測兒科風險和不良事件時；設計修改的驗證需要兒科數據來進行支持時；建立與年齡相適應的治療方案需要兒科數據時。

和藥品相比，醫療器械涉及更廣的技術范圍和應用范圍，因此其面臨著更多的挑戰。這體現在：很難規定一個規范性的做法，使其適用于所有醫療器械的評估。例如，有些醫療器械在設計和使用方面是相對簡單的，如膽紅素計，FDA認為僅臨床前測試就可以支持這些類型產品在成人和兒童中的使用。而其他醫療器械可能會存在其他風險，例如穿刺類醫療器械，對于這種醫療器械，支持信息應包括在動物和臨床樣本中的性能研究、在成人群體中的臨床試驗以及在兒科群體中的臨床試驗。研究不同年齡兒童之間以及兒童與成人之間骨密度和穿刺深度差異的問題，還應討論有關兒童生長面的生長和骨垢閉合的問題。

如果需要臨床資料，其他來源的數據，如已發表的研究報告和實際使用的信息，將可能有助于減輕試驗的負擔，那么這些可選信息來源也是可以考慮的。FDA建議，在開發兒科用醫療器械時，應考慮下列事項：①風險評估和控制，由于醫療器械所造成的風險可能會隨著特定的兒科亞群而改變，應該通過風險評估針對每個兒科亞群確定風險的類型。設計方法以便解決或控制所識別的風險。②兒科亞群，如果需要臨床數據來支持兒科的性能指標，應該盡一切努力收集足以說明每一個目標兒科亞群的數據。在一些情況下，可以從一個年齡組推斷出其他年齡組。在其他情況下，尤其是在新生兒這個亞群中收集的臨床數據是必需的。

4 兒科醫療器械的標簽

FDA對醫療器械標簽的通用要求中明確標簽的目的是為用戶提供醫療器械用途、使用風險等信息。考慮到兒科群體的特殊性，FDA建議用于兒科亞群的醫療器械標簽應包含標簽的基本元素、兒科信息及特殊考慮。

4.1 標簽的基本元素 ①醫療器械描述，標簽應描述推薦用于兒科亞群的各種事項，并在可行的情況下，按年齡、體重或其他適當的標準以表格的形式體現這些事項。②預期用途，用于兒科群體醫療器械，應當在標簽中明確定義適應癥以及目標群體。③禁忌癥、警示和預防措施，應當指明年齡、體型和兒科對象成熟度相關的風險，并提醒用戶在目標群體中使用醫療器械有關的具體危害。④不良事件，應當根據使用醫療器械的各兒科亞群，盡可能獲取并報告有關醫療器械不良事件的發生頻率。⑤臨床研究，標簽應當以清晰、客觀的方式體現研究結果，方便用戶認清性能在兒童和成人之間以及各兒科亞群之間的實質差異。⑥使用說明，包括表明解剖、發育和其他年齡相關因素以便有助于確保醫療器械的合理使用。專門為兒科患者提供的說明在書寫語言方面以及其他視力和聽力方面應當與年齡相適應。

4.2 兒科信息 應保證標簽滿足目標兒科亞群或特定兒科亞群（除新生兒）。

4.3 特殊考慮 FDA建議確保使用說明清楚，考慮不同的兒科亞群，并澄清任何特殊問題。例如，當選擇胸部部位用于留置切口或導管時，在女性兒科對象中應當考慮今后乳房發育的預防措施。

5 兒科臨床試驗中的知情同意

研究人員可征求不同年齡兒童的同意。年齡較大的兒童通過之前的測試和生活中遇到的經驗，可以很好地簽署文件。然而年幼的兒童可能沒有簽署文件的經歷。對于這些兒童，要求簽字可能是不合適的，可以使用其他一些技術來確認同意。例如，第三方可以通過簽名確認，從而獲得兒童同意。

6 兒科臨床試驗中對兒童的保護

臨床研究方、發起方和倫理委員會（IRB）的作用和責任在保護兒科對象的權利和福利方面很關鍵。其中，IRB的主要作用是保障人類研究受試者的權利和福利，當研究涉及兒童作為受試者時更是如此。為了保障兒童的利益和保護兒童不受傷害，需要特殊的倫理方面的考慮來審評涉及兒童的研究。FDA規定，當IRB認定兒童為弱勢或成為受脅迫的對象時，IRB必須確保有額外的安全保障以保護他們的權益。IRB審評涉及兒童作為受試者的研究時，必須考慮提出的研究中收益和風險，并且從對兒童受試者或對整個社會的預期收益方面評價其理由。IRB應當權衡受試者在研究下的環境、可能發生的風險以及研究可能提供給受試者的潛在收益。

綜上所述，區別于對成人醫療器械的上市前評價，FDA給予兒科這一特殊群體有著更多特殊的考慮，不僅明確了醫療器械兒科群體的劃分，明確了醫療器械（預期用于兒科群體）安全性和有效性需要的信息類型，還為針對兒科對象的醫療器械臨床試驗提供了指導原則和保護原則。