藥物穩定性研究

北京胸科醫院（101149） 穆曉攀 杜曉明

藥物穩定性與藥物配伍、處方和外界因素有關。有些配伍屬于配伍禁忌，導致治療失敗，引起嚴重不良反應以至于危害病人等。溶液的pH值、溶劑、輔料、基質等屬處方因素；外界因素中，光對藥物穩定性的影響不容忽視，許多藥物遇光變色或分解，使藥物失去療效。而藥物在生產、儲存過程中，不可避免地要受到光的照射。因此，研究藥物在光作用下的穩定性，能提供藥物合理的生產工藝和儲運條件，還能進一步預測其在室溫、室內自然光照下的儲存期[1]。

1 光和熱對藥物穩定性的影響

1.1 喹諾酮類抗菌藥 喹諾酮類抗菌藥對光具有不穩定性，近年來對其在臨床上可產生光致毒及致敏反應的相關報道增多，其光降解研究日益受到重視。將HPTLC法作為光降解監測手段，符合一級動力學過程，通過量子吸收率及動力學方程系數比較，認為吡哌酸、環丙沙星和諾氟沙星在相同條件下光降解速度最快，而OA降解速度最慢，結果顯示喹諾酮類7位哌嗪基屬光不穩定基團[2]。三種氟羅沙星溶液的光降解速率大小順序如下：加過氧化氫氟羅沙星溶液＞單純氟羅沙星溶液＞加咪唑氟羅沙星溶液，可見過氧化氫的加入對氟羅沙星溶液的光降解有促進作用，咪唑的加入對氟羅沙星溶液的光降解有抑制作用，而咪唑的加入對培氟沙星溶液的光降解影響較弱[3]。加替沙星氯化鈉注射液室溫放置2年后，通過LC/MS分析，其雜質個數和含量沒有明顯增加，雜質總量＜0.5%，表明該藥物化學結構是穩定的，注射液處方也是合理的。加替沙星氯化鈉注射液光照后產生N1脫環丙基降解物，含量約為0.0612%，光照后再放置2年，該雜質含量為0.0893%，增加甚微。只要本品避光保存，在2年內是穩定的[4]。鹽酸洛美沙星為第三代喹諾酮類抗菌藥，是光敏及光毒報道最多的一個喹諾酮類藥物，而且其光毒和光敏性會引起皮膚癌變的可能。鹽酸洛美沙星水溶液光降解屬近似一級動力學過程，光解速率受溶液pH影響顯著，鹽酸洛美沙星水溶液在pH5.08-9.40緩沖溶液中對光最不穩定，在pH2.02-5.08及9.40-11.10緩沖溶液中對光相對穩定。光解速率與溶液中離子強度呈正相關并存在氯離子的特殊鹽效應，與溶液介電常數呈正相關[5]。

1.2 頭孢類抗菌藥 頭孢曲松葡萄糖注射液遇光不穩定，易分解變化，應避光保存。不同溫度下頭孢曲松配置液穩定的時間不同，在冰箱內（4～8℃）存放，頭孢曲松鈉（5mg/ml）0.9%氯化鈉溶液、5%葡萄糖溶液在14d內穩定；頭孢曲松鈉（40mg/ml）0.9%氯化鈉溶液、5%葡萄糖溶液在7d內穩定。在室溫（20℃）下，CS應即配即滴，并在6h內滴完，輸液配伍以選擇0.9%氯化鈉注射液為最佳[6]～[8]。

1.3 鈣頡頏劑型抗高血壓藥物 西尼地平是一種新型鈣頡頏劑型抗高血壓藥物，除與大多數鈣頡頏劑一樣作用于L型鈣通道以外，還作用于交感神經末梢的N鈣通道，抑制交感神經的激活，具有較高的降壓綜合療效和抗動脈粥樣硬化作用，還可用于預防交感神經活性反增誘發的高危心臟病發作。西尼地平與硝苯地平和尼群地平類似，具有對光不穩定的化學結構，因此，西尼地平及其制劑應避光保存[9]。

1.4 其他 注射用胸腺肽在不同溫度10小時加熱后性狀穩定，制品質量安全、有效[10]。呋塞米在自然光照射下顏色變化遵從零級動力學規律，該藥物在室內自然光照射下的儲存期為41天[11]。己酮可可堿氯化鈉在強光照射下放置10小時，各項觀察數據無明顯變化，對光照比較穩定。己酮可可堿氯化鈉在低溫、高溫下放置10小時，各項觀察數據無明顯變化。結果顯示己酮可可堿氯化鈉在低溫、高溫及光照下均穩定[12]。5℃時，七葉皂苷鈉在生理鹽水注射液、5%葡萄糖注射液、葡萄糖氯化鈉注射液等3種輸液中48小時內，含量下降至初始量的94.2%～98.8%以上；25℃，48小時之內，其含量下降至初始量的92.4%～96.8%。而在同一種輸液中，不同濃度的七葉皂苷鈉在48小時內含量下降的程度無明顯差異，說明溫度對七葉皂苷鈉溶液穩定性的影響要大于濃度對其的影響。因此，七葉皂苷鈉預配制成品應盡量冷藏保存[13]。

2 藥物配伍對藥物穩定性的影響

2.1 喹諾酮類抗菌藥 七葉皂苷鈉與氧氟沙星葡萄糖配伍后，在25℃、4小時內，外觀澄明無變化，未見氣泡或沉淀，pH值及吸收曲線無明顯變化，可以配伍使用；與諾氟沙星配伍后，在25℃、6小時內，外觀、pH值和含量均無明顯變化[14]。

2.2 頭孢類抗菌藥 替硝唑葡萄糖注射液與頭孢哌酮、頭孢他啶、頭孢噻肟三種抗生素配伍后，不同條件下配伍液外觀和pH值變化均符合《中國藥典》規定范圍，可以配伍。奧硝唑注射液與頭孢噻肟鈉配伍后4℃、8小時，25℃、4小時，37℃、1小時內性質穩定，可以使用；與頭孢哌酮鈉配伍后25℃、6小時內性狀穩定，可以使用。據報道[15]，果糖注射液與頭孢呋辛鈉、頭孢硫脒和頭孢噻肟鈉配伍后，6小時內三種抗生素含量保持較好的穩定性，pH值也未見明顯變化，因此，果糖注射液在臨床使用中可作為稀釋劑使用。

2.3 中藥注射劑 有報道[16]，銀杏達莫注射液與5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、0.9%氯化鈉注射液配伍后，從吸收度、不溶性微粒數所見，其穩定性較差。為了保證臨床用藥的安全、有效，建議銀杏達莫注射液與5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、0.9%氯化鈉注射液配伍后應在3小時內使用。實驗證明，用5%葡萄糖注射液作稀釋液，參麥注射液與維生素C、三磷酸腺苷、輔酶A配伍后4小時內外觀、澄明度雖無明顯變化，但pH值有一定變化（＞0.2），臨床宜少配伍使用；與維生素B6、肌苷、多巴胺、間羥胺、氨茶堿、尼可剎米、山梗菜堿、維生素K1、維生素K3、酚磺乙胺、安絡血注射液配伍后4小時內外觀變化、澄明度符合藥典規定，pH值無顯著改變，說明臨床配伍可行。

2.4 胸外科術后常用靜滴液的穩定性 考察5種胸外科術后常用靜滴液的穩定性。滴液(1)內含氯化鉀、硫酸鎂、輔酶A、胰島素、三磷酸腺苷、維生素B6、維生素C等7種藥物，以10%葡萄糖注射液為溶媒；滴液(2)以滴液(1)為基礎加入多巴胺、多巴酚丁胺；滴液(3)、(4)、(5)以滴液(2)為基礎分別加入呋塞米；肝太樂、強力寧；呋塞米、肝太樂、強力寧。采用褶合光譜法結合外觀和pH值檢查法并以差譜值予以定量表達。結果顯示5種滴液8小時內的外觀及pH值均無明顯的變化。因為考察的是靜滴液，對穩定性要求更高，所以以差譜值等于5%為判據。認為8小時內差譜值小于5%的滴液(1)、(2)、(4)穩定性良好，8小時差譜值分別達22.16%，8.06%的滴液(3)、(5)穩定性較差，由此分析速尿是滴液不穩定的重要因素。

3 小結

因為藥品種類繁多，本文不可能將所有藥物囊括其中，但基本為國內臨床使用的常見藥物，望對藥學工作者、廠商、臨床醫師開具處方和護士為住院患者配置輸液時有所幫助。