惡性胸膜間皮瘤藥物經濟學評估

楊莉高林竹中國醫師協會藥物經濟學評價中心

（1北京大學公共衛生學院，北京 100191；2北京中醫藥大學管理學院，北京 100029）

惡性胸膜間皮瘤藥物經濟學評估

楊莉1高林竹2中國醫師協會藥物經濟學評價中心

（1北京大學公共衛生學院，北京 100191；2北京中醫藥大學管理學院，北京 100029）

【摘要】目的：在中國的醫療實踐情況下，評價培美曲塞二鈉聯合順鉑治療惡性胸膜間皮瘤與單獨使用順鉑治療相比的成本效果（經濟性）。方法：本研究基于III期臨床研究EMPHACIS，進行回顧性藥物經濟學評價。療效數據來源于EMPHACIS試驗，藥物成本、化療成本和不良反應成本等成本數據均根據我國的成本標準進行核算。在成本效果和成本效用分析后，采用培美曲塞二鈉的最高價和最低價進行敏感度分析。結果：培美曲塞二鈉聯合順鉑的總成本約為￥56 421.63～58 049.93元。培美曲塞二鈉聯合順鉑治療與單用順鉑相比，每多獲得1年生存期的增量成本在￥127 102.3～212 514.8之間。每多獲得1個QALY的增量成本在￥218 957.7～360 542.3之間。研究結果受培美曲塞二鈉價格的影響比較大。結論：對所有的患者而言，培美曲塞二鈉聯合順鉑并不具有成本效果性。相比而言，培美曲塞二鈉更適合晚期且功能狀態好的惡性胸膜間皮瘤患者。另外，國產培美曲塞二鈉具有成本效果。

【關鍵詞】惡性胸膜間皮瘤；培美曲塞二鈉；藥物經濟學；成本效果

1 研究背景

惡性胸膜間皮瘤（malignant pleural mesothelioma,MPM）是一種人群發病率極低的惡性腫瘤。根據2004年全國腫瘤登記年報，MPM的人群發病率為0.2/10萬人。另據上海市腫瘤研究所報道，MPM約占全部惡性腫瘤的0.04%[1]。近年來，MPM的患病人數持續上升，給國家和患者帶來的經濟負擔也日益沉重。由于缺乏典型的臨床特征，惡性胸膜間皮瘤誤診率高，惡性程度高，預后差。如果患者不治療，中位生存期僅有6～9個月[2]，絕大部分病人將在1年內死亡。

除了MPM嚴峻的疾病形勢，在臨床上，MPM也一直缺乏有效的治療方法和治療藥物。在培美曲塞二鈉未上市之前，順鉑、蒽環類藥物、絲裂霉素、環磷酰胺等藥物常被用于MPM的治療，但是有效率低。放療僅能緩解某些病例的疾病癥狀，本身并無治療效果。培美曲塞二鈉的上市給MPM的治療帶來了新突破。對于手術不能切除的MPM患者，培美曲塞二鈉聯合順鉑進行治療是惟一也是首個被SFDA批準的治療方案。根據Nicholas[3]等研究者報道的培美曲塞二鈉III期臨床研究結果，29個月的治療結束后，培美曲塞二鈉聯合順鉑組的平均生存時間比單用順鉑高出2.8個月（P =0.020），治療組的緩解率也顯著高于對照組，分別為41.3% vs 16.7%（P＜0.000 1）。

在治療中加入培美曲塞二鈉可以顯著提高治療效果，但同時也提高了患者的治療總費用。為了探討MPM患者是否值得花更多的錢去獲得額外的治療效果，Anna Cordony[4]等研究者在英國的醫療實踐情況下，評估了培美曲塞二鈉的成本效果性。本研究也將基于培美曲塞二鈉III期臨床研究，分析培美曲塞二鈉在中國應用后的藥物經濟性。

2 研究方法

2.1 研究模式

本研究將基于培美曲塞二鈉聯合順鉑治療MPM的多中心隨機單盲III期臨床試驗（EMPHACIS）[3]，進行一項回顧性藥物經濟學評估。研究將比較培美曲塞二鈉聯合順鉑治療惡性胸膜間皮瘤與單獨使用順鉑治療相比，從全社會的角度，分別采用成本效果分析和成本效用分析方法，對培美曲塞二鈉聯合順鉑的經濟性進行系統評價。

2.2 研究對象

根據EMPHACIS臨床研究的入選程序及納入和排除標準，對經病理證實且不適合手術治療的MPM患者進行評估。在該試驗進行過程中，為降低患者發生毒性反應，提高患者的耐受性，研究規定從1999年12月2日起，所有接受培美曲塞治療的患者以及隨后參加此項研究的患者必須接受葉酸和維生素B12補充治療。因此，在該日后開始治療并接受葉酸和維生素B12補充治療的患者，我們稱為全量補充（FS）患者。本研究將主要針對全量補充（FS）患者，按照不同的疾病狀態，分為全量補充（FS）、晚期FS、狀態較好FS、晚期且狀態較好FS等4個亞組，針對不同的亞組進行分析。

2.3 成本構成

由于患者的間接成本和隱性成本難以估計，因此本研究僅考慮患者的住院成本、檢查成本、化療費，不良反應治療成

表1 治療成本構成

本等直接醫療成本，其他成本暫不考慮。所有與成本相關的治療費用以2008年的費用標準為依據。研究時限為29個月，與EMPHACIS的臨床研究時限相同。

在計算培美曲塞二鈉聯合順鉑組（治療組）與單用順鉑組（對照組）的治療成本時，兩組的資源消耗數量均來自EMPHACIS研究，具體見表1。兩組患者在培美曲塞二鈉的成本和不良反應的治療成本存在差別外，其余均相同。本研究中所涉及到的藥品，其成本采用發改委核定的最高零售價，或采用同種類藥品最高零售價的均值。目前，我國已上市的培美曲塞二鈉共有6種，因此將采用6種產品的平均價格計算培美曲塞二鈉的藥品成本?；煿芾沓杀竞筒涣挤磻委煶杀静捎脤＜易稍兎?，獲得成本數據。每組患者的治療總成本等于所有成本構成項目之和。

2.4 治療效果

III期臨床試驗（EMPHACIS）的結果[3]見表2所示。另外，Annal等人[4]采用ACTION研究的質量調整生命年（QALY）數據，估算了該研究的質量調整生命年（QALY）。治療組和對照組基線時分別為0.681和0.688，研究結束時分別為0.830 和0.780，增量QALY為0.129，而處于晚期且功能狀態好的亞組患者，其增量QALY達到0.188。

但值得注意的是，在計算藥物的成本效果比或增量成本效果比時，我們不能直接采用中位生存期除以平均治療費用來計算成本效果比。一方面因為中位生存期與平均成本相比的結果無法解釋；另一方面中位生存期沒有考慮生存分布的截尾值。因此需要根據臨床試驗的中位生存期來估計平均生存時間。Dundar等[5]學者采用Weibull模型將III臨床試驗（EMPHACIS）中不同亞組患者的中位生存期轉換成平均生存期，并經過3.5%的貼現[5]（見表3）。本研究將采用此數據進行增量成本效果分析和增量成本效用分析。

表2 治療組和對照組的治療效果

2.5 分析方法

2.5.1 成本效果分析 在III期臨床試驗（EMPHACIS）基礎上評價培美曲塞二鈉聯合順鉑治療的成本效果。分別計算培美曲塞二鈉聯合順鉑組和單用順鉑組每延長1個單位生存期（LY）的成本，并計算試驗組與對照組相比的增量成本效果比。其計算公式如下：

表3 治療組和對照組的平均生存期和QALY（3.5%貼現）

每延長1年生存期的增量成本（ICERLY）=增量成本ΔC/增量生存期ΔLY=（治療組成本C1-對照組成本C2）/（治療組生存期LY1-對照組生存期LY2）

2.5.2 成本效用分析 同樣，在III期臨床試驗（EMPHACIS）基礎上評價培美曲塞二鈉聯合順鉑治療的成本效用。分別計算培美曲塞二鈉聯合順鉑組和單用順鉑組每延長1個質量調整生命年（QALY）的成本，并計算試驗組與對照組相比的增量成本效用比。其計算公式如下：

每增加1個QALY的增量成本（ICERQALY）=增量成本ΔC/增量質量調整生命年ΔQ=（治療組成本C1-對照組成本C2）/（治療組Q1-對照組Q2）

（注：治療組Q1=治療組平均生存時間×平均EQ-5D得分；對照組Q2=對照組平均生存時間×平均EQ-5D得分）

2.6 敏感度分析

為探討研究結果的穩定性，以及關鍵因素對研究結果的影響，本研究將采用單因素敏感度分析方法，分別使用培美曲塞二鈉的最高價和最低價，重新計算培美曲塞二鈉的增量成本效果比值，以分析研究結果受培美曲塞二鈉價格的影響。

3 研究結果

3.1 成本分析

圖1 治療組和對照組的治療成本構成

藥品成本根據劑量、體表面積和臨床試驗中使用的數量計算。其中，培美曲塞二鈉的平均價格為￥6 410.9/500mg，順鉑的平均成本為￥160～200/75mg。體表面積參照中國人的平均體表面積1.72/m2進行計算。管理成本和不良反應成本由臨床專家根據醫院的門診和住院費用進行估算。維生素B12、葉酸、地塞米松等根據單位價格和實際使用數量進行估算，且兩組的費用相等。假設所有患者對藥物具有100%的依從性。

最終，培美曲塞二鈉聯合順鉑治療組的總成本為￥56421.63～58049.93元，單用順鉑組的總成本為￥4 309.7～5 771.3元。兩組的成本構成見圖1所示。從中可以發現，培美曲塞二鈉的成本在總成本中占據較大比重。

3.2 成本效果分析

根據治療組和對照組的治療成本，以及表3中的效果數據，我們可以計算培美曲塞二鈉聯合順鉑治療與單用順鉑相比的增量成本效果比值（ICER），即每多獲得1年生存期的增量成本，具體結果見表4所示。總體來看，ICER值在￥127 102.3～212 514.8之間。由于不同亞組內患者的增量生存期不同，因此ICER在不同亞組之間存在較大差距。對于全量補充葉酸和維生素B12（FS）組，培美曲塞二鈉聯合順鉑組與單用順鉑組相比，每多獲得1年生存期的成本為￥211 837.1～212 514.8元。如果患者處于晚期且功能狀態較好時，每多獲得1年生存期的成本減少至￥127 102.3～127 508.9元，成本下降幅度達40%。

3.3 成本效用分析

同樣，根據治療組和對照組的治療成本，以及表3中的效用數據，我們可以計算培美曲塞二鈉聯合順鉑治療與單用順鉑相比的增量成本效用比值（ICER），即每多獲得1個質量調整生命年（QALY）的增量成本，具體結果見表5所示?？傮w來看，ICER值在￥218 957.7～360 542.3之間。不同亞組之間，ICER值存在較大差別。對于全量補充葉酸和維生素B12（FS）組，治療組與對照組相比，每多獲得1個QALY的成本為￥359 392.6～360 542.3元。如果患者處于晚期且功能狀態較好時，則每多獲得1個QALY的成本可減少至￥218 957.7～219 658.1元。

3.4 敏感度分析

目前，中國市場上培美曲塞二鈉的價格差異大。原研藥的市場價最高，為￥13 397/500mg。最低價為國內某種仿制藥，價格為￥2 520/500mg。僅變化培美曲塞二鈉的藥品價格，其余費用保持不變，參照上述計算方法，重新計算增量成本效果或效用比值。

當采用培美曲塞二鈉的最高價時，培美曲塞二鈉聯合順鉑治療組的總成本為￥112 896.9～114 525.2元，順鉑單用組的成本為￥4 309.7～5 771.3元。從生存期的角度來看，培美曲塞二鈉聯合順鉑治療與單用順鉑相比，每多獲得1年生存期的成本（ICERLY）為￥264 846.8～442 089.0元。對于全量補充患者，ICERLY為￥442 089.0元，而對于晚期且狀態好的患者，ICERLY降低到￥264 846.8。從QALY的角度來看，培美曲塞二鈉聯合順鉑治療與單用順鉑治療組相比，每多獲得一個QALY的成本（ICERQALY）為￥456 248.7～750 026.9元。同樣，對于全量補充患者，ICERQALY為￥750 026.9元，而對于晚期且狀態好的患者，ICERQALY降低到￥456 248.7元。

表4 治療組和對照組的成本效果分析

表5 治療組和對照組的成本效用分析

當采用培美曲塞二鈉的最低價時，培美曲塞二鈉聯合順鉑治療組的總成本降低到￥24 968～26 596元，順鉑單用組的成本依然為￥4 309.7～5 771.3元。從生存期的角度來看，培美曲塞二鈉聯合順鉑治療與單用順鉑相比，每多獲得1年生存期的成本為￥50 791.9～83 976.8元。對于全量補充患者，ICERLY為￥83 976.8元，而對于晚期且狀態好的患者，ICERLY降低到￥50 791.9。從QALY的角度來看，培美曲塞二鈉聯合順鉑治療與單用順鉑治療組相比，每多獲得1個QALY的成本為￥87 498.7～142 471.0元。同樣，對于全量補充患者，ICERQALY為￥142 471.0元，而對于晚期且狀態好的患者，ICERQALY降低到￥87 498.7元。

由以上的敏感度分析可知，培美曲塞二鈉的增量成本效果比值（ICER）受藥品價格影響較大。而且，ICER在不同的亞組間存在較大差異。當患者處于晚期且狀態較好時，ICER值比其他亞組低，更利于培美曲塞二鈉得出具有成本效果或成本效用的結論。

4 討論

惡性胸膜間皮瘤是一種發病率低、惡性程度高的腫瘤疾病。目前，市場上可供患者選擇的藥物極少。培美曲塞二鈉聯合順鉑是惟一一種經臨床證實、且對惡性胸膜間皮瘤患者有效的治療方案。從疾病的角度講，為了有效延長患者生命，在臨床上應積極采用該種治療方案。但是，由于培美曲塞二鈉的藥品價格相對較高，罹患該種疾病的患者往往是工人，收入水平不高，難以支付昂貴的治療費用?；谏鲜隹紤]，本文積極探討培美曲塞二鈉聯合順鉑的藥物經濟性，希望能給患者和臨床醫生提供一些決策信息。

本研究在培美曲塞二鈉聯合順鉑治療惡性胸膜間皮瘤EMPHACIS試驗基礎上，進行了一項回顧性藥物經濟學評價，對培美曲塞二鈉聯合順鉑的經濟性進行評估。臨床研究顯示，與單用順鉑相比，培美曲塞二鈉聯合順鉑能提高患者的生存期，延長疾病進展時間，并提高患者的生活質量。但是培美曲塞二鈉聯合順鉑方案的治療成本也更高。經濟學研究結果顯示，無論是成本效果分析，還是成本效用分析，增量成本效果比值（ICER）受藥物成本和疾病狀態的影響比較大。通常情況下，培美曲塞二鈉聯合順鉑治療與單用順鉑相比，每多獲得1年生存期的增量成本在￥127 102.3～212 514.8之間。每多獲得1個QALY的增量成本在￥218 957.7～360 542.3之間。當采用培美曲塞二鈉的最高價時，每多獲得1年生存期的成本增加到￥264 846.8～442 089.0元，每多獲得1個QALY的增量成本增加到￥456 248.7～750 026.9元。當采用培美曲塞二鈉的市場最低價時，每多獲得1年生存期的成本降低到￥50 791.9～83 976.8元。每多獲得1個QALY的增量成本降低到￥87 498.7～142 471.0元。且不同亞組之間的增量成本不一樣，對于晚期且功能狀態好的患者，增量成本更低。

目前，我國還沒有給出一個確定的閾值，來判斷治療方案的成本效果性。根據世界衛生組織（WHO）的建議[6]，在發展中國家，只要一個衛生干預措施單位效果的增量成本不超過人均GDP的3倍，即認為該治療措施具有成本效果性，是值得投資的。2008年中國的人均GDP為$3 266.8，根據2008年平均匯率6.948進行折算，我們設定意愿支付的閾值為￥68 094元。另外，我國地區間差異比較大，北京人均GDP 的3倍達到了￥210 085.3元，而上海市人均GDP的3倍達到了￥230 936.4元。由此來看，在通常情況下，無論從生命年還是從QALY來看，培美曲塞二鈉不具有成本效果性。但在我國發達地區，對于晚期且功能狀態更好的患者，藥物具有一定的成本效果。而且國內生產的培美曲塞二鈉由于價格較低，具有成本效果性的潛力。

通過以上分析我們發現，由于培美曲塞二鈉的藥品價格較高，并不適合所有的患者使用。相比而言，培美曲塞二鈉更適合用于狀況較好的惡性胸膜間皮瘤患者，或晚期且功能狀態較好的惡性胸膜間皮瘤患者。如果國產的培美曲塞二鈉能夠達到進口藥的療效，則國產的培美曲塞二鈉由于價格更低，藥物的成本效果性更好。

參考文獻：

[1]上海市腫瘤研究所流行病室．2000年上海市惡性腫瘤發病率[J]．腫瘤，2003，23(6)：532．

[2]Butel JS，Lednicky JA．Cell and molecular biology of simian virus 40:implications for human infections and disease[J]．J Natl Cancer Inst，1999，91(2)：1166-1167．

[3]Vogelzang NJ,Rusthoven JJ,Symanowski J,et al.Phase III study of pemetrexed in combination with cisplatin versus cisplatin alone in patients with malignant pleral mesothelioma[J].J Clin Oncol,2003,21(14):2636-2644.

[4]Cordony A,Le Reun C,Smala A,et al.Cost-effectiveness of Pemetrexed Plus Cisplatin:Malignant Pleural Mesothelioma Treatment in UK Clinical Practice[J].value health.2008,11(1): 4-12.

[5]Dundar Y,Bagust A,Dickson R,et al.Pemetrexed disodium for the treatment of malignant pleural mesothelioma:a systematic review and economic evaluation [J].Health Technol Assess, 2007,11(1):1-90.

[6]World Health Organization.Report on Macroeconomics and Health:Investing in Health for Economic Development[R]. Geneva:World Health Organization,2001.

高林竹，女，在讀碩士。研究方向:藥物經濟學。

作者簡介：楊莉，女，副教授，碩士生導師。研究方向:衛生經濟與政策。通訊作者E-mail：lyang@bjmu.edu.cn

Pharmacoeconomics Evaluation of Malignant Pleural Mesothelioma

Yang Li,Gao Zhulin，Center for Pharmacoeconomics,Chinese Medicial Doctor Association(1 School of Pubilc Health,Peking University,Beijing 100191,China;2 Beijing University of Chinese Medicine，School of Management，Beijing 100029,China)

ABSTRACTObjective:To evaluate the cost-effectiveness/utility of pemetrexed plus cisplatin therapy versus cisplatin monotherapy in patients with malignant pleural mesothelioma(MPM)in China clinical practice.Methods:The retrospective pharmacoeconomic analysis was developed based on the largest phase III trial(EMPHACIS)in patients with MPM.The efficacy came from the EMPHACIS.The costs including pharmacy costs,chemotherapy costs and drug-related adverse events were calculated according to Chinese prices.Besides the cost-effectiveness/utility analysis,the one-way sensitive analysis was developed using ceiling price and minimum price of pemetrexed.Results:The total pemetrexed plus cisplatin cost per patient varied between￥56 421.63 and 58 049.93.Incremental cost per life-year gained ranged from￥127 102 to 212 514.8，and incremental cost per quality-adjusted life-year was ￥218 957.7～360 542.3.The price of pemetrexed had a great influence on results.Conclusion:Pemetrexed was unlikely to be considered cost-effective for all the patients.These findings were better for fully supplemented patients with good performance status and advanced diseases.In addition,domestic pemetrexed is more likely to be cost effective.

KEY WORDSMalignant Pleural Mesothelioma;Pemetrexed;Pharmacoeconomics;Cost Effectiveness