螺內酯聯合依那普利治療早期糖尿病腎病的療效觀察

陳紅梅，蔣 霞

糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病（DM）常見的慢性微血管并發癥，最終導致腎功能衰竭。近年來認為血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）在DN發生發展中起重要作用，抑制AngⅡ產生并干擾其作用是DN治療的關鍵[1]。但臨床應用中發現在血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）治療中，血漿醛固酮水平短期下降，長期治療后可增高的現象，即“醛固酮逃逸”，越來越多的臨床證據發現“醛固酮逃逸現象”的發生導致ACEI或ARB靶器官保護效應逐漸消失[2，3]。因此，在ACEI或ARB應用基礎上，聯用醛固酮受體拮抗劑，通過多靶點抑制RASS系統的作用或許是更好的治療糖尿病腎病的方案。為此筆者擬聯合應用血管緊張素轉化酶抑制劑依那普利和小劑量醛固酮拮抗劑螺內酯治療早期糖尿病腎病，觀察其臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 60例均為2006-04～2007-12在筆者所在醫院住院和定期門診隨訪的2型糖尿病患者，均符合1999年WHO糖尿病診斷標準，均為早期DN患者（24 h尿微量白蛋白排泄率為20～200 μg/min）。 男38例，女22例；年齡37～79歲；病程2～13年，平均9.4年；患者均無臨床DN表現，且除外急慢性腎炎、糖尿病急性并發癥、尿路感染、心衰及原發性高血壓、腫瘤、劇烈運動、藥物等引起的尿蛋白增多；血管超聲無腎動脈狹窄；既往未使用ACEI或ARB。隨機分為依那普利（A）組30例和聯合治療（B）組30例。兩組一般資料無顯著性差異（表1）。

1.2 治療方法 兩組患者均接受糖尿病飲食，并予胰島素

控制血糖（FBG≤7.0 mmol/L、2HPG≤10.0 mmol/L）以下，血壓控制在140/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）以下，A組30例予依那普利10 mg，1次/d。B組30例依那普利10 mg，1次/d，同時服螺內酯20m g，1次/d。兩組療程均為6個月。

1.3 觀察指標與檢測方法 檢測治療前、后兩組血壓、血K+、FBG、2HPG、HbA1c、UAER、AngII、Ald、Cr、BUN。AngⅡ、Ald用放射免疫法，HbA1c用乳膠顆粒增強免疫比濁法，UAER用免疫透射比濁法， 血K+、FBG、2HPG、Alb、Cr、BUN采用全自動生化分析儀測定。血壓測定患者均需排空膀胱，安靜休息15 min，用標準袖帶式血壓計測量右臂坐位血壓。1.4 統計方法 治療前后數據求出±s，數據差別的顯著性用t檢驗，組間差異的顯著性用t檢驗。

2 結 果

2.1 治療前后兩組各項生化檢查結果 治療6個月后兩組患者的UAER均顯著性下降（P<0.01），但B組優于A組（P<0.01）； 兩組治療前后血壓、 血K+、 血糖、HbA1c、Cr、BUN、BMI、Alb均無統計學差異（P>0.05），但依那普利組治療6個月后血漿AngⅡ、Ald較1月后明顯升高，與治療1月后相比有顯著性差異（P<0.05、P<0.01）；治療6個月后聯合治療組血漿AngⅡ、Ald較治療1個月后比較近一步降低（P<0.01）。見表1、2。

2.2 不良反應 兩組均有1例出現咳嗽，但均未退出觀察，兩組均未出現低鈉、男性乳房發育等不良反應。

3 討 論

臨床已證實血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）能有效降低糖尿病腎病患者的尿白蛋白。依那普利是一種ACEI制劑，能阻斷腎內血管緊張素Ⅱ的形成，擴張腎小球出球小動脈從而降低腎小球毛細血管壓，緩解早期DN的高濾過狀態，減少蛋白濾出，能增加腎小球基底膜 （GBM）硫酸肝素樣物的合成，而避免早期DN GBM的電荷屏障受損所致通透性增高，從而減少蛋白的濾出，同時能使腎內血管緊張素Ⅱ減少，阻滯系膜細胞和內皮細胞增生，減少腎小球細胞外基質的積聚，防止腎小球基底膜的增厚。本文結果也證實依那普利的上述作用可以減少DN患者近期尿白蛋白的排泄量，對微量白蛋白尿療效顯著。

表1 治療前后兩組DN患者血糖、血壓、體重指數、血鉀（±s）

表1 治療前后兩組DN患者血糖、血壓、體重指數、血鉀（±s）

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表2 治療前后兩組DN患者Alb、AngⅡ、Ald、Cr、BUN、UAER（±s）

表2 治療前后兩組DN患者Alb、AngⅡ、Ald、Cr、BUN、UAER（±s）

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醛固酮作為血管緊張素的重要下游因子，介導了血管緊張素Ⅱ的部分靶器官損傷作用，還單獨作用直接參與了內皮功能失調、進展性炎癥和纖維化、蛋白尿形成等靶器官損傷的發生及進展[4]。故阻斷醛固酮的生物學效應可使腎疾病患者獲得有益的器官保護作用。應用大劑量ACEI或/和ARB并不能完全抑制腎素-血管緊張素-醛固 （RASS）；且應用ACEI或/和ARB一段時間后，有高達40%的患者出現醛固酮逃逸[5]。筆者研究發現應用依那普利治療早期DN患者1個月后血漿AngⅡ和Ald顯著降低，但6個月后卻明顯上升，即出現Ald逃逸。與趙新和等[6]報道一致。因此聯合應用血管緊張素轉化酶抑制劑和醛固酮拮抗劑螺內酯治療早期糖尿病腎病，能多靶位抑制RASS系統的作用可能達到更好的療效。結果顯示：對于早期DN，用小劑量螺內酯聯合依那普利或單用依那普利治療后，UAER均下降（P＜0.01），1個月后兩組比較無顯著性差異，可治療6個月后聯合治療組UAER下降更顯著，兩組比較有顯著性差異（P＜0.01）。此結果表明螺內酯聯合依那普利治療早期糖尿病腎病療效更佳，表明兩者起著協同作用。與王碧飛等[7]報道的相似。加用螺內酯更有效的原因主要在于更徹底地抑制了血漿醛固酮水平，避免了治療中的醛固酮逃逸現象，這也是兩藥合用療效優越的機制。傳統觀念認為螺內酯（安體舒通）是一種利尿劑，而在慢性腎功能不全患者，其利尿作用微弱，用于腎功能不全患者還出現高鉀血癥、腎功能惡化等并發癥，此為聯合用藥的一個顧慮。但筆者觀察，用藥后血鉀略升高，但和單藥組比較無顯著性差異，可能與選擇的均為腎功能正常患者有關，其它如男性乳房發育、性功能減退等不良反應并未觀察到。小劑量安體舒通治療6個月后患者腎功能無變化，不排除其通過降低蛋白尿而延緩了腎功能不全的進展。另患者治療前后血壓變化無顯著性差異，表明安體舒通降蛋白的作用不依賴于血壓的降低。此外聯合治療前后血糖無顯著差異性變化，小劑量安體舒通對血糖無明顯影響。

本文結果證實小劑量螺內酯和依那普利聯用治療血糖、血壓控制良好的早期糖尿病腎病患者較單用依那普利更能顯著地降低尿白蛋白，且安全，同時也提示在使用ACEI長期治療中可加用小劑量醛固酮受體拮抗劑，從而抑制醛固酮逃逸現象的發生。

[1]文 暉，林 善.血管緊張素轉化酶抑制劑纈沙坦對糖尿病大鼠腎臟的保護作用[J].中華內科雜志，1999，38（3）：157.

[2]Lakkis J，Lu WX，Weir MR.RASS escape:a renal clinical entity that may be important in the progression of cardiovascular and renal disease[J].Curr Hypertens Rep，2003，5(5):408.

[3]Sato A，Hayes K，Naruse M，et al.Effectiveness of aldosterone blockade in patient with diabetic nephropathy[J].Hypertension，2003，41(1)：64.

[4]Struthers AD，MacDonald TM.Review of aldosterone and angiotension II inducedtarget organ damage and prevention[J].Cardiovascular Research，2004，61(4):663.

[5]Schjoedt KJ，Andersen S，Rossing P，et al.Aldosterone escape during angiotensin II receptor blockade in diabetic nephropathy is associated with enhanced decline in GFR[J].Diabetologia，2004，47(11):1936-1939.

[6]趙新和，薛成愛，薛秀美，等.糖尿病腎病依那普利、洛丁新治療后血管緊張素Ⅱ、醛固酮水平變化及與ACE基因多態性的相關性研究.中華現代內科雜志.2006，3(3):318.

[7]王碧飛，孫 遼，劉恩波，等.小劑量螺內酯治療糖尿病腎病的前后對照研究.臨床和實驗醫學雜志，2006，5(7):865-867.