厄貝沙坦、氯沙坦對兔體內環孢素A藥動學的影響Δ

錢小薔，張九如，湯 堅，劉心慧（江蘇大學附屬醫院，鎮江市 212001）

環孢素A（Cyclosporine A，CsA）是臨床常用的免疫抑制劑，廣泛應用于器官移植術后抗排異反應和某些自身免疫性疾病的治療。器官移植受者常合并有高血壓，并通常使用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）來控制高血壓。這類藥在降低移植患者高血壓的同時，還可不依賴于血流動力學的方式保護腎功能，可以降低患者蛋白尿及增加肌酐清除率[1]。厄貝沙坦、氯沙坦是臨床應用較廣泛的ARB類藥物，二者對CsA藥動學是否存在影響，國內、外尚未見文獻報道。本實驗采用自身對照法研究家兔單用CsA及合用厄貝沙坦、氯沙坦后CsA的血藥濃度及藥動學參數的變化情況，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 材料與方法

1.1 試藥

CsA（口服液，杭州中美華東制藥有限公司，批號：080753，規格：5 g·50 mL－1）；厄貝沙坦片（揚子江藥業集團江蘇制藥股份有限公司，批號：08033101，規格：每片75 mg）；氯沙坦鉀片（以下簡稱氯沙坦，杭州默沙東制藥有限公司，批號：08245，規格：每片50 mg）；CsA試劑盒（批號：62541Q100）、CsA定標液（批號：66654Q100）、CsA質控液（批號：62437Q100）均為美國雅培公司提供。

1.2 動物與儀器

12只健康家兔，普通級，♀♂各半，體質量（2.5±0.3）kg，鎮江藥品檢驗所提供，動物合格證號：SCXK蘇2007-0005。

AxSYM plus全自動免疫發光分析儀（美國雅培公司）；臺式高速離心機（上海安亭科學儀器廠）；旋渦混合器（上海精科實業有限公司）。

1.3 血樣處理及測定

精密吸取兔全血樣本150μL，加溶解劑50μL，加沉淀劑300 μL，混勻。15000 r·min－1離心6 min，取上清液于全自動免疫發光分析儀上測定。測定前CsA試劑盒定標通過。質控測定：低值（L）為65 ng·mL－1（應為51～89 ng·mL－1），中值（M）為301 ng·mL－1（應為250～350 ng·mL－1），高值（H）為610 ng·mL－1（應為465～735 ng·mL－1）。

1.4 給藥

取家兔12只，隨機分成2組，每組6只。每組采用自身對照法，于給藥前12 h禁食不禁水，CsA口服液按25 mg·kg－1（根據人用劑量換算）灌胃給藥，然后于0.5、1、2、4、6、8、10、24 h自耳緣靜脈取血1 mL，至乙二胺四乙酸二鈉（EDTA）抗凝管中，按“1.3”項下的方法處理、測定。

間隔3 d后，第1組家兔于晨8時灌胃給予厄貝沙坦15 mg·kg－1，第2組灌胃給予氯沙坦6 mg·kg－1，連續給藥3 d，于給藥第3天晚禁食，于第4日晨8時給予同樣劑量的厄貝沙坦、氯沙坦后1 h再加服CsA口服液（25 mg·kg－1），采血時間、樣品處理方法同前。

1.5 數據處理

實驗數據采用3p97藥動學計算程序擬合計算，判斷房室模型，并求算藥動學參數，AUC0～24用梯形法計算，Cmax和tmax采用實測值，所有數據的顯著性檢驗均采用t檢驗。

2 結果

2.1 血藥濃度

家兔合用厄貝沙坦、氯沙坦前、后各時間點CsA血藥濃度值見表1。

表1 合用前、后CsA血藥濃度比較（ng·mL－1，，n＝6）Tab 1 Comparison of plasma concentration of CsA in using CsA alone and in combination with irbesartan or losartan（ng·mL－1，，n＝6）

表1 合用前、后CsA血藥濃度比較（ng·mL－1，，n＝6）Tab 1 Comparison of plasma concentration of CsA in using CsA alone and in combination with irbesartan or losartan（ng·mL－1，，n＝6）

時間/h 0.51 2 4 6 8 1024厄貝沙坦組合用前428.57±155.66986.65±230.13591.98±136.31164.83±43.5177.60±23.5362.90±29.1143.30±28.7223.45±17.38合用后839.98±77.911204.38±272.40702.42±156.81278.85±45.94118.30±53.7296.27±30.9055.90±10.2317.90±9.04氯沙坦組合用前215.68±50.46604.53±132.66281.80±120.6985.45±34.5030.97±11.2326.22±17.6819.78±6.029.80±6.48合用后572.30±235.45965.62±236.36494.75±181.64182.57±106.2487.43±50.0760.73±35.4848.68±35.5317.12±5.97

2.2 藥動學參數

合用厄貝沙坦、氯沙坦前、后各項藥動學參數見表2。

表2 合用前、后藥動學參數比較（，n＝6）Tab 2 Pharmacokinetic parameters of CsA used CsA alone and in combination with irbesartan or losartan（，n＝6）

表2 合用前、后藥動學參數比較（，n＝6）Tab 2 Pharmacokinetic parameters of CsA used CsA alone and in combination with irbesartan or losartan（，n＝6）

與合用前比較：＊P＜0.05，#P＜0.01vs.before combination：＊P＜0.05，#P＜0.01

表2結果表明，與合用前比較，合用厄貝沙坦、氯沙坦后CsA的Cmax均顯著升高（P＜0.01），AUC0～24均顯著增加（P＜0.01），血漿清除率（CL）、表觀分布容積（V）均顯著降低（P＜0.05或P＜0.01），其余藥動學參數合用前、后比較無顯著性差異。

3 討論

本實驗對實驗數據以3p97程序計算的9種結果（一、二、三房室各加1、1/C、1/C/C權）進行比較，綜合考慮AIC值、擬合優度、相關系數等因素，確定二室模型（權重1/C/C）較適用于所有數據處理。

CsA經口服后主要在小腸吸收，易受小腸壁上皮細胞中P-糖蛋白（P-gp）活性和細胞色素P450中CYP3A活性的影響。CYP3A和P-gp是影響CsA藥動學的主要因素[2]。CsA由CYP4503A4代謝，而厄貝沙坦、氯沙坦均是通過CYP4502C9氧化代謝，由于CsA與上述兩藥的代謝酶不同，且相互間無酶誘導和抑制作用，故CsA與兩藥的相互作用不是通過CYP450酶系途徑。

P-gp是ATP結合盒（ATP binding cassette，ABC）轉運載體蛋白的家族成員之一，它通過消耗能量將外源性毒性物質或代謝產物從細胞內排到細胞外，降低細胞內抗腫瘤藥物的濃度，使腫瘤細胞得以存活并產生多藥耐藥性。P-gp不僅在腫瘤細胞中高度表達，而且在很多正常組織和器官中也有豐富表達，如腸道上皮細胞刷狀緣、肝細胞毛細膽管膜、腎近曲小管上皮細胞刷狀緣和血腦屏障毛細管內皮細胞，這意味著P-gp在藥物吸收、分布、排泄過程中發揮著極其重要的作用[3]。P-gp的底物如地高辛、CsA、他克莫司等的吸收很容易受P-gp抑制劑（如維拉帕米、奎尼丁）或誘導劑（如利福平）的影響，導致生物利用度的增加或減少。對于一些治療指數窄的藥物，生物利用度的改變可以引起血藥濃度的相應改變而導致中毒或治療無效[4]。

目前厄貝沙坦、氯沙坦是否為P-gp的抑制劑尚未見相關文獻報道，但有文獻[4，5]報道同類藥物纈沙坦為P-gp抑制劑，可使腦中那非那韋（P-gp底物）的濃度升高80倍；替米沙坦與地高辛同服時，可升高地高辛血藥濃度[6]。纈沙坦、替米沙坦均不經CYP450代謝，其通過抑制P-gp，使底物藥物血藥濃度升高，而厄貝沙坦、氯沙坦是否也是通過該途徑影響CsA血藥濃度，是否與藥物的排泄途徑有關或是競爭的結果，還有待進一步研究。本研究提示，臨床厄貝沙坦、氯沙坦與CsA合用時應注意監測CsA血藥濃度，以保證治療安全有效。

[1]張樹儉，尚明花，姚 建，等.氯沙坦抑制環孢素A誘導的系膜細胞增生和細胞外基質形成[J].腎臟病與透析腎移植雜志，2003，12（1）：27.

[2]吳俊珠，金 拓.環孢素A安全應用及藥動學研究新進展[J].中國藥房，2007，18（8）：634.

[3]賀云霞，孫 進，程 剛.多藥耐藥性P-糖蛋白在藥物腸道吸收中的作用[J].沈陽藥科大學學報，2004，21（5）：389.

[4]劉治軍，傅得興，孫春華，等.體內藥物相互作用研究進展[J].藥物不良反應雜志，2006，8（1）：35.

[5]汪 暉.P-糖蛋白介導的藥物療效和毒性改變[J].咸寧學院學報（醫學版），2004，18（5）：306.

[6]Stangier J，Su CA，Hendriks MG，et al.The effect of telmisartan on the steady-state pharmacokinetics of digoxin in healthy male volunteers[J].J Clin Pharmacol，2000，40（12 Pt 1）：1373.