丹紅注射液治療缺血性腦卒中隨機對照試驗的系統評價

彭麗虹 盛春雷 余正

（1中國藥科大學國際醫藥商學院，江蘇 南京 211198；2中國藥科大學中藥學院）

1 研究背景和目的

心血管疾病是一種發病率極高的慢性疾病，占據全世界總死亡數的1/4，排列在首位死因。我國每年新發腦卒中200萬人，現患腦卒中700萬人，大量患者因此殘疾，失去勞動和生活能力，成為社會的巨大負擔。缺血性腦卒中的預防與治療對于改善人民的健康水平有著重要意義[1]。

目前我國心腦血管臨床用藥中，中成藥占據市場份額巨大，但是各品牌的市場集中度低[2]，缺乏對腦卒中治療有充分證據的藥物，對目前市場份額比較巨大的中成藥療效進行論證對于我國衛生資源的合理支配具有重要的意義。

丹紅注射液的主要成分為丹參、紅花的提取物，功效為活血化瘀，通脈舒絡，臨床用于瘀血閉阻所致的胸痹及中風、冠心病、心絞痛、心肌梗死、瘀血型肺心病、缺血性腦病、腦血栓等。丹紅注射液臨床被大量用于腦梗死等心腦血管疾病，關于其療效的臨床研究較多，但基本是自發進行的小規模臨床試驗，數據較零散，規模較小。本研究采用Meta分析以期增大樣本量，在統計學角度上增強檢驗效能，實現整合匯總多個同類研究結果進行定量分析。作者選擇臨床應用成熟且療效被認可的復方丹參注射液為對照，通過搜索2000年以來在刊物上發表的隨機臨床對照試驗進行Meta分析，以期對丹紅注射液的療效進行全面的論證。

2 資料和方法

2.1 納入標準

根據國際循證醫學Cochrane協作網工作手冊標準，制定丹紅注射液治療缺血性腦卒中的臨床隨機對照試驗文獻的納入標準。

2.1.1研究設計隨機對照試驗，單組例數在30例以上。

2.1.2患者類型缺血性中風急性期，發病時間72小時以內，性別不限，年齡35～85歲，平均年齡50～70歲。試驗選擇研究對象診斷標準符合公認、權威的缺血性中風診斷標準，并經頭顱CT或頭顱MRI證實。所選病人無腦出血及其他血液系統疾病或出血傾向；不合并嚴重心、肺、肝、腎功能障礙者或其他嚴重器質性疾病及并發癥。

2.1.3干預措施丹紅注射液與復方丹參注射液。兩組所用的維持水電解質平穩、營養支持等常規用藥應相同。治療組與對照組均為靜脈點滴，療程應大于14天，劑量不限。

2.1.4結局指標預期獲得的結局判定標準明確，至少包括以下結局指標中的一項。主要結局指標：隨訪期末（至少隨訪半年）的病死率或惡化率。次要結局指標：①神經功能缺損評分改善(具體評分或以痊愈、顯效、有效、無效表示)情況。②血液流變學指標（血液黏度，血漿黏度，纖維蛋白原含量，血細胞比容等）的降低情況評分。③不良事件發生率。④生活能力測量或生存質量評估。

2.2 剔除標準

①綜述類、文摘類、述評類文獻；

②數據有誤、數據不完整或無法獲得確切可提取數據；

③重復發表文獻。

2.3 檢索策略

計 算 機 檢 索 MEDLINE(2000.01-2010.05)、EMbase(2000.01-2010.05)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM，2000.01-2010.05)、中國期刊全文數據庫 (CNKI，2000.01-2010.05)、中國博士學位論文全文數據庫(2000.01-2010.05)、中國優秀碩士學位論文全文數據庫(2000.01-2010.05)、維普數據庫(VIP，2000.01-2010.05)、萬方數據庫（2000.01-2010.05），手工檢索相關資料及各論文參考文獻目錄。

2.4 數據收集

剔除重復發表的文獻，并通過閱讀題目和摘要排除明顯不相關文獻，進一步閱讀全文檢出符合納入標準的文獻。使用統一的數據提取表提取數據，按照Cochrane系統評價手冊進行質量評價(包括隨機序列的產生、分配隱藏、盲法、結局資料的完整性等)。數據收集和分析由兩位研究者獨立完成并互相核對，如有分歧，通過討論或由第三位研究者協助解決，將提取資料繪制成表格。

2.5 統計分析

統計軟件采用Cochrane協作網提供的RevMan4.3軟件進行Meta分析。分類變量使用比值比（odds ratio，OR）或相對危險度(Relative risk，RR)作為效應尺寸，計量資料采用加權均數差 (weighted mean difference，WMD)，兩者均以95%可信區間(confidence intervals，CI)表示。合并進行Meta分析前，當納入研究異質性檢驗結果P＞0.05時，采用固定效應模型(fixed effects model)作Meta分析；當納入研究異質性檢驗結果P≤0.05時，說明試驗結果間存在異質性，采用隨機效應模型(random effects model)，并尋找導致異質性的可能原因。

2.6 文獻質量評價

對文獻主要從以下幾個方面進行評價：

①病人是否經過隨機分組；

②隨機隱藏方法是否正確；

③是否采用盲法；

④隨訪是否完整；

⑤各組基線是否有可比性；

⑥結果報道是否全面，是否包括負性事件。

對是否進行隨機、盲法、隱藏進行辨別，并劃分等級如下：Ⅰ級：方法正確，Ⅱ級：方法未描述，Ⅲ級：方法不正確或未使用。A級為三個均是Ⅰ級；B級為Ⅱ、Ⅰ/Ⅱ、Ⅰ/Ⅱ；C級為其他情況。

A級：文獻質量高，發生偏倚的可能性最低。

B級：文獻質量中，有發生偏倚中度的可能性。

C級：文獻質量低，有發生偏倚高度的可能性[3]。

3 結果

3.1 納入文獻特征

通過上文中所描述的納入標準和剔除標準對檢索文獻進行審核，共獲得29篇丹紅注射液和復方丹參注射液對照研究的有效文獻，共3 191例患者，此29個試驗均在我國境內進行，發病至入組時間均在72小時內，均對年齡狀況、基線狀況進行了描述。文獻質量評價結果及研究結果匯總如表1所示。

3.2 療效及安全性比較結果

3.2.1惡化率和病死率比較結果因復治病人的費用顯著高于初治病人治愈的費用，在初治病人時加強治療管理、減少復治病人的產生在減輕病人疾病經濟負擔、防止患者耐藥方面起著至為重要的作用，Cochrane協作網的指導原則就把患者的病死率、惡化率作為生存質量評價的最重要指標。在29篇文獻中，有10篇文獻把惡化率或病死率進行了明確記載，本文將療程末期或隨訪中的狀況均納入統計。納入研究的病人共800例，治療組與對照組病人各400例，治療組共11例惡化或死亡，對照組34例惡化或死亡，所有研究權重調整后OR的95%CI為（0.17～0.63），且文獻異質性檢驗結果顯示各試驗間不存在異質性(P=1.00)，合并資料顯示OR值為0.33，P=0.001。以上數據表明，與復方丹參注射液相比，丹紅注射液可以降低患者死亡率，并且降低患者因病情惡化而復治的概率。

3.2.2治療神經功能缺損有效率的比較結果29個試驗中，27篇文獻都根據1995年全國第四屆腦血管病學術會議制定的臨床療效判定標準評定治療結束時的神經功能缺損治療有效率。丹參組患者共1 383例，達到有效率指標的1 007例，1 627例丹紅組患者達到有效率指標的為1 484例。合并分析前95%CI為（3.10～4.73）；異質性檢驗結果顯示各研究效應值不存在異質性（P=0.93）；合并資料分析顯示固定效應模型合并OR值為3.83，P＜0.000 01，見圖2。以上數據均提示，在治療神經功能損傷時丹紅注射液比復方丹參注射液療效明顯，可顯著提高治愈率。

3.2.3神經功能缺損改善情況納入29文獻中，13個試驗可提取治療前和治療后利用CSS對神經功能缺損進行的評分，共納入1 356例病人。對數據進行合并分析前，對各個研究的WMD值觀察有三項研究95%CI值范圍包括0，即其余10個研究都顯示丹紅組相對于丹參組能顯著降低損傷評分。進行異質性分析，各試驗評分差異存在異質性（P＜0.001），采用隨機效用模型進行Meta分析，合并后MD=3.77，95%CI為（2.63 ～ 4.91），P ＜0.000 01（圖 3）。結果顯示，丹紅注射液在改善神經功能損傷方面優于復方丹參注射液。

3.2.4血液流變學指標比較結果

3.2.4.1 降低纖維蛋白原含量比較結果 納入12個研究，共1 592例患者，其中丹紅組898例，丹參組694例。在合并分析前觀察WMD評分，只有兩個研究95%CI包含0，即其余十個研究結果均顯示丹紅注射液相對于丹參注射液更明顯降低纖維蛋白原含量。異質性檢驗結果顯示各個研究之間存在異質性（P＜0.001），采用隨機效應模型，合并后MD 值為 1.05，95%CI為（0.78 ～ 1.32），P＜0.000 01（圖 4）。以上結果表明，丹紅注射液在降低纖維蛋白原含量方面優于復方丹參注射液。

3.2.4.2 降低紅細胞比容比較結果 納入8個研究，共1 086例患者，其中丹紅組645例，丹參組441例。在合并分析前觀察WMD評分，有兩個研究95%CI包含0，即其余6個研究結果均顯示丹紅注射液相對于丹參注射液更明顯降低血液紅細胞比容。異質性檢驗結果顯示各個研究之間存在異質性（P＜0.001），采用隨機效應模型，合并后MD=3.69，95%CI(1.40，5.90)，P=0.002（圖 5）。結果表明，丹紅注射液降低紅細胞比容的作用優于復方丹參注射液。

圖1 生存質量評價Meta分析

3.2.4.3 降低血漿比黏度比較結果 納入11個研究，共1 438例患者，其中丹紅組821例，丹參組617例。在合并分析前觀察WMD評分，有4個研究 95%CI包含0，即其余7個研究結果均顯示丹紅注射液相對于丹參注射液能明顯降低血漿比黏度。異質性檢驗結果顯示各個研究之間存在異質性（P＜0.001），采用隨機效應模型，合并后 MD=0.27，95%CI(－0.04，0.58），P=0.09（圖 6）。以上結果顯示，丹紅注射液在降低血漿比黏度方面與復方丹參注射液相比無統計學差異。

圖2 治療神經功能缺損有效率Meta分析

圖3 神經功能缺損改善Meta分析

3.2.4.4 降低全血黏度比較結果

①降低高切全血黏度比較結果 納入12個研究，共1 498例患者，其中丹紅組851例，丹參組647例。在合并分析前觀察WMD評分，有3個研究 95%CI包含0，即其余9個研究結果均顯示丹紅注射液相對于丹參注射液能明顯降低高切全血黏度。異質性檢驗結果顯示各個研究之間存在異質性（P＜0.001），采用隨機效應模型，合并后MD=1.03，95%CI(0.63，1.42)，P＜0.000 01（圖 7）。結果表明，丹紅注射液在降低高切全血黏度方面與復方丹參注射液相比有顯著進步。

圖4 纖維蛋白原含量降低Meta分析

圖5 紅細胞比容降低Meta分析

圖6 血漿比黏度降低Meta分析

②降低低切全血黏度比較結果 納入10個研究，共1 318例患者，其中丹紅組761例，丹參組557例。在合并分析前觀察WMD評分，有3個研究95%CI包含0，即其余7個研究結果均顯示丹紅注射液相對于丹參注射液能明顯降低低切全血黏度。異質性檢驗結果顯示各個研究之間存在異質性（P＜0.001），采用隨機效應模型，合并后 MD=1.95，95%CI(1.19，2.71)，P＜0.000 01（圖 8）。 結果表明，丹紅注射液在改善低切全血黏度方面與復方丹參注射液相比更有優勢。

3.2.5丹紅注射液與復方丹參注射液不良反應發生率比較結果納入6個研究，共892例患者，其中丹紅組546例，8例發生不良反應；丹參組346例3例不良反應。在合并分析前觀察WMD評分，所有研究調整權重后OR值都包括1，即所有研究結果都不能說明丹紅注射液相對于丹參注射液能明顯降低不良反應發生率。異質性檢驗結果顯示各個研究之間不存在異質性（P=0.38），合并資料分析顯示固定效應模型 OR=1.68，95%CI(0.60，4.70)，P=0.32（圖9）。數據表明，丹紅注射液在降低患者不良反應與復方丹參注射液相比無法證明有顯著改善。

3.2.6納入研究的發表性偏倚Meta分析生成的漏斗圖可以看出，各個研究呈對稱分布，可以認為發表偏倚較小，但是漏斗圖有缺角，可以推算出文獻納入不夠全面，出現這種情況的原因有很多，主要與試驗研究人員在發表結果時存在主觀性偏倚有關，因為當出現陰性結果時一般不愿意發表，雜志社也可能存在發表性偏倚會拒絕發表陰性結果的論文。

4 討論

圖7 高切全血黏度降低Meta分析

圖8 低切全血黏度降低Meta分析

本文采用Meta分析對丹紅注射液和復方丹參注射液治療缺血性腦卒中生存質量改善、神經功能改善和血液流變學指標改善情況和不良反應發生率進行了逐一分析，并得出匯總結果。

圖9 不良反應發生率Meta分析結果

圖10 丹紅注射液治療神經功能缺損有效性Meta分析

圖11 患者惡化及病死率數據漏斗圖

圖12 丹紅注射液不良反應數據漏斗圖

丹紅注射液屬于我國傳統醫藥驗方經過現代科技提取加工而成的中醫藥制劑，目前使用范圍僅限于我國境內，作者通過檢索文獻也發現所有的研究均針對我國人群，納入的29篇文獻也都是國內公開發表的有關丹參注射液治療缺血性腦卒中的臨床研究。

作者納入的29個旨在比較丹紅注射液和復方丹參注射液在治療缺血性腦卒中安全性和有效性試驗的Meta分析結果為：與復方丹參注射液相比，丹紅注射液在治療神經功能缺損、提高患者生存質量、改善血液流變學指標方面均有優勢，在降低不良反應方面沒有明顯改善。

Meta分析是對同一課題研究所得成果進行比較和綜合的統計方法，其結果的可信度與推廣度與所納入文獻的質量緊密相關，作者對所納入的文獻從樣本量角度排除40例以下研究進行敏感度分析，所得結果并未發生改變。針對采用分析中評分時出現的異質性問題，排除40例以下樣本量文獻后仍不改變結果，可見導致異質性的原因與文獻的分層相關不大，因為各類評分與研究者的主觀評價有很大關系，所以這可能是出現異質性的最大原因；而針對血液流變學指標測定時出現的異質性，作者分析最大因素是使用儀器的不同和個人操作導致的操作誤差，加上分析總體置信區間很窄故容易出現異質性，大部分文獻沒有對使用的儀器進行詳細說明，因此作者未進行亞組分析，而是采用隨機效應模型進行分析。

在降低不良反應發生率方面，丹紅注射液與復方丹參注射液相比不具有顯著優勢，丹紅組546例患者發生8例不良反應分別為1例胃腸不適，2例發熱，3例頭暈，2例皮疹；而復方丹參組346例患者發生3例不良反應，分別為1例皮疹，2例發熱，本研究提示丹紅注射液不良反應輕微，臨床應用安全。

本文納入試驗均未針對是否采用分配隱藏或盲法進行描述，反映出目前的國內臨床試驗水平和醫護人員對臨床試驗設計的方法學應用的意識和能力尚處于較低的水平，亟待提高；且因對隨訪重視不夠導致隨訪數據不盡全面，無可靠的依賴率進行統計，故丹紅注射液在降低缺血性卒中遠期死亡率和殘疾率方面的效果還需要進一步大樣本、多中心的試驗來支撐其研究。

本文選擇對照為復方丹參注射液，因其已在我國應用成熟且療效得到廣泛認可，安全性亦值得肯定，本研究分析的結果表明丹紅注射液在治療缺血性卒中的有效性和安全性方面均優于復方丹參，值得在各大醫院及基層醫院推廣。

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