藥物相互作用臨床用藥案例分析（三）

趙志剛 劉騰

（首都醫科大學附屬北京天壇醫院藥劑科，北京 100050）

5 繼發性癲癇治療用藥分析

5.1 基本情況與過程

患者：×××，男，36歲，以“反復發作性四肢抽搐10個月，加重3小時”為主訴入院。入院前10個月因患“病毒性腦炎”后出現四肢抽動、人事不省發作，每次持續數分鐘不等，于2007年1月27日-2007年2月12日住院，診斷為“繼發性癲癇、病毒性腦炎”，予抗病毒、激素及控制癲癇等治療好轉出院。入院前9個月癥狀再發住院，予“奧卡西平”等抗癲癇、保肝等治療好轉出院。出院后長期門診隨訪，堅持服用“奧卡西平”，癥狀穩定，未有發作；入院前3小時無明顯誘因突發人事不省、四肢抽搐，呈上肢屈曲、下肢伸直，伴牙關緊閉、口唇發紺、小便失禁，每次持續2分鐘左右緩解，數分鐘后癥狀再發，性質同前，共發作20余次，緩解期意識持續不清。門診擬“繼發性癲癇”收入住院。查體：T 37.5 ℃，P 123 次 /分，R 30 次 /分，BP 157/66 mmHg，雙肺呼吸音粗，可聞及痰鳴音。神經系統檢查：神志淺昏迷，查體欠合作，雙側瞳孔等大等圓，直徑3.0 mm，對光反射遲鈍，發作時瞳孔散大，對光反射消失。四肢肌張力低，雙側腱反射對稱遲鈍，雙側Babinski征（+）。根據患者腦炎病史，診斷病毒性腦炎繼發癲癇明確。患者神志不清，根據肺部體征，應考慮為肺部感染。臨床診斷：①繼發性癲癇：癲癇持續狀態。②肺部感染。藥師在查房時發現抗癲癇用藥的一些問題，并提出自己的看法：患者起病較急，發作時“人事不省、四肢抽搐，呈上肢屈曲、下肢伸直，伴牙關緊閉、口唇發紺”且為癲癇持續狀態。患者病情嚴重，持續抽搐易引起腦部損傷，肺部感染等，治療方案上考慮先采用起效較快的藥物，此患者人事不省，意識不清，宜選用氯硝西泮，快速控制發作。患者為全身強直－陣攣性發作，根據抗癲癇藥物治療指南，可首選丙戊酸鈉，患者病情嚴重，發作頻繁，單用丙戊酸鈉無法控制，考慮聯合用藥。患者處于癲癇持續狀態，氯硝西泮采取靜脈泵給藥，起效快，迅速控制癥狀，且劑量容易控制。根據患者的病情變化，給藥劑量變化見表5，從表5可看出：

5.1.1 氯硝西泮靜脈給藥控制癥狀，控制不佳時可每隔2小時重復給藥，從小劑量開始，根據患者病情變化，逐漸增加用量，以免劑量過大，對患者心臟、呼吸造成不良反應，成人最大量每日不超過20 mg。患者于10月20日(09:30)開始靜脈泵給予氯硝西泮，從小劑量開始，給藥速度為0.3 mg/h，癥狀未控制，但發作間隔時間延長，10：25加大給藥速度為0.48 mg/h，發作間隔時間繼續延長，發作次數減少，但2個多小時后出現低血壓，給予多巴胺升壓，血壓回升正常，患者肢體抽搐癥狀也得到控制。

5.1.2 10月21日，患者癥狀得到控制后，即逐漸減少氯硝西泮用量，至10月27日停止靜脈給藥，改為口服。因為其一，避免長期用藥至成癮，并增加其不良反應。其二，氯硝西泮應緩慢停用，停藥過快易引起癲癇持續狀態。

表5 患者給藥情況

5.1.3 苯巴比妥鈉一般用于急性發作期用藥，因其為肝藥酶誘導劑，長期用藥易誘導肝藥酶活性，降低其他藥物血藥濃度，減小其他藥物的作用，故癥狀得到控制后，緩慢減量至停藥。

5.1.4 用氯硝西泮控制急性發作，同時其他抗癲癇藥漸加至足量，丙戊酸鈉可直接加到治療量10 mL（40 mg），tid；奧卡西平遵循抗癲癇藥物治療原則，逐漸由0.3 g，bid，加至足量0.3 g，tid；苯巴比妥鈉注射劑10月20日用量為 0.1 g，im，q8h，10月24日癥狀控制住后，減為 0.1 g，im，q12h，10月27日再減為0.1 g，im，qn，10月29日完全停用。5.1.5 患者的癲癇持續狀態得到控制后，用丙戊酸鈉口服液 10 mL，tid，奧卡西平 0.3 g，tid，聯合用藥進行維持治療，根據病情轉歸最后可減為單藥長期維持。

監測主要藥物的ADR，氯硝西泮主要影響呼吸系統和循環系統，須對呼吸頻率和BP進行監測，隨時采取應對措施。此患者用氯硝西泮后血壓下降，采用多巴胺升壓。奧卡西平比較常見影響血液系統，可致白細胞減少癥，影響肝功能，引起轉氨酶和堿性磷酸酶水平升高，需要監測白細胞數量，常見皮疹、復視、視力模糊、眼震。丙戊酸鈉可致肝功能異常，應加用保肝藥，并隨時監測肝功能變化，亦可出現白細胞和血小板減少癥，另外要注意在女性患者中可出現多囊卵巢或多囊卵巢綜合征。苯巴比妥鈉易引起認知障礙，久用可產生耐受性與依賴性，盡量短期使用，突然停藥可引起戒斷癥狀，應逐漸減量停藥。

此外，此患者肺部感染使用抗菌藥物，應注意部分抗菌藥物可誘發癲癇如頭孢他啶，頭孢哌酮等，該患者選用頭孢米諾鈉，此藥未見引起癲癇報道。

聯合用藥，注意藥物相互作用，奧卡西平、丙戊酸鈉和苯巴比妥鈉均對肝藥酶有影響，三者互相影響代謝速度，改變血藥濃度。奧卡西平對某些肝藥酶為誘導劑，對苯巴比妥鈉則能抑制代謝，提高血藥濃度，丙戊酸鈉為肝藥酶抑制劑，抑制苯巴比妥鈉代謝，此三種藥合用，應注意監測苯巴比妥鈉的血藥濃度，以免過高，引起中毒。苯巴比妥鈉為肝藥酶誘導劑，可使丙戊酸鈉代謝加快，半衰期縮短，肝毒性增加。本藥與其他抗癲癇藥物合用應密切監測血藥濃度。另外應注意此三種藥對其他藥物的代謝影響。

5.2 原因分析

藥師在查房時所以提出這些問題是因為：

5.2.1 治療用藥應嚴格掌握適應證，對癥用藥，注意個體差異。在用藥前必須明確診斷，針對病因選準藥品，做到藥癥相符。同時還要注意患者的具體情況，如年齡、性別、種族、體重、病情、肝、腎等重要器官的功能，根據個體差異選準藥，用對藥。

5.2.2 對同類藥品要比較選擇：當前療效好，副作用少的藥品大量上市。如何在同類藥品中選出其適應證有針對性，安全有效、經濟的藥品，要做到這一點，就要不斷學習藥學知識，掌握新藥知識，通過對同類藥品的橫向比較，按其特點、療效、不良反應排隊，可分成一線用藥、二線用藥、首選藥品、次選藥品。

5.3 藥師提示

5.3.1 繼發性癲癇的藥物治療，應明確診斷，按照發作類型正確選藥，迅速控制癥狀；原則上宜單用藥，癥狀難以控制時，考慮聯合用藥；藥物劑量需足夠，加藥減藥宜慢不宜快，必要時監測血藥濃度以調節劑量；治療過程注意監測藥物主要的常見的毒副作用，并采取必要的措施；應注意抗癲癇藥物對肝藥酶的影響，注意藥物間的相互作用。

5.3.2 丙戊酸鈉為一種不含氮的廣譜抗癲癇藥，其抗癲癇作用機制尚未闡明。可能是通過抑制γ－氨基丁酸轉氨酶，而增加腦內抑制性神經遞質γ－氨基丁酸（GABA）的濃度來達到抗癲癇的目的。另外，丙戊酸作用于神經元突觸后感受器，模擬或加強GABA的抑制作用，也可能直接作用于對鉀傳導有關的神經細胞膜活動。1979年以來，在神經病學及藥理學專科醫學文獻中報道的VPA相關性腦病至少有30例。VPA腦病典型的特征是意識模糊、昏睡、昏迷、共濟失調和撲翼樣震顫等神經系統癥狀或體征，癲癇發作頻率增加及腦電圖（EEG）彌漫性慢波與癲癇樣放電增多。多數病例伴有血氨水平增高，而無肝損壞的證據。它通常發生在VPA開始治療數天或數周后，與藥物的劑量無關，停藥后腦病癥狀及EEG異常很快恢復。VPA腦病可以發生在VPA單藥治療開始時，但更常發生于合用其他抗癲癇藥物（AEDs）時，苯巴比妥、苯妥英可加重急性VPA腦病。

6 抗心律失常藥物和利福平的相互作用

6.1 基本情況與過程

案例1：吡西卡尼和利福平聯合使用

患者：×××，男，62歲。患結核性胸膜炎，服用利福平450 mg/d的患者，因治療心房顫動而服用丙吡胺300 mg/d、吡西卡尼150 mg/d，效果并不十分理想，而且，這些抗心律失常藥物的血中濃度在檢測限以下。然而，停止服用利福平后，服用同樣用量的吡西卡尼150 mg/d，血中吡西卡尼濃度變為0.33～ 0.54 μg/mL。

案例2：胺碘酮和利福平的聯合使用

患者：×××，女，68歲。患有心房性和心室性心律不齊，服用胺碘酮400 mg/d的患者，又服用利福平600 mg/d和米諾環素200 mg/d治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）感染，血中胺碘酮和二乙基胺碘酮（活性代謝產物）的濃度低下，因出現心房顫動，加倍服用胺碘酮。

6.2 原因分析

有報道推測，利福平的酶誘導作用導致吡西卡尼的代謝加快可能是該相互作用的一個機制。但詳細的機制尚不清楚，有待今后進一步研究。

胺碘酮在體內可被脫碘化、O-去乙基化、N-去烷基化形成葡萄糖醛酸結合物。代謝為活性產物的O-去乙基化過程有CYP3A4參與，而另一方面，人們已經知道利福平誘導肝臟和腸道的CYP3A4。因此，服用利福平后，肝臟和腸道的CYP3A4受到誘導，加速胺碘酮的代謝，血中胺碘酮濃度下降，效果減弱。地高辛濃度下降是因為利福平增加了腸道p-糖蛋白的表達量，結果導致地高辛的吸收減少。有病例報道，停止服用利福平后，服用同樣用量胺碘酮400 mg/d，血中胺碘酮濃度顯著上升，應減少胺碘酮的用量。

6.3 藥師提示

6.3.1 已在服用利福平的患者，給予抗心律失常藥物如吡西卡尼、胺碘酮和地高辛時，可能一般用量達不到理想的效果。如增加利福平用量時，抗心律失常藥物的效果進一步減弱，可能會加重病情，要注意臨床癥狀的變化。

6.3.2 告訴患者注意到脈搏變化等癥狀加重時，與醫生聯系或到醫院就診。