自身免疫型復發性流產的治療

曹雙元 付錦華 于凌波 聶家秋

復發性流產(Recurrent Spontaneous Abortion，RSA)是指連續發生2次或2次以上的流產，約1/3的病例與自身免疫過強或血栓前狀態有關[1]。近幾年研究發現，20%～60%流產與自身免疫抗體之一的抗磷脂抗體有關[2]。抗磷脂抗體(Antiphospholipid Antibodies，APA)是一組自身免疫抗體，此抗體可引起抗磷脂綜合征，其主要的病理改變為血管血栓形成，在產科表現為胎盤絨毛微血管栓塞、胎盤梗死，進而導致胚胎停育、死胎、死產。APA包括抗心磷脂抗體(Anticardiolipin Antibodies，ACA)、狼瘡抗凝物抗體(Lupus Anticoagulant Antibodies，LA)等。近2年來，我們對55例抗磷脂抗體陽性患者應用阿司匹林、小劑量糖皮質激素、低分子肝素進行治療，效果滿意，現總結如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 選擇自2008年2月～2009年6月來我院就診的重復流產患者，間隔4周連續2次篩查抗磷脂抗體陽性，排除生殖器官畸形，功能障礙，染色體異常，內分泌異常，感染，家族遺傳病等因素造成的重復流產共55例。患者年齡25～36歲，平均28歲，流產次數2～6次，平均2.5次，大多流產時間在3個月以內，僅有2例在孕20周以后。其抗體分布及比例異常見表1。

1.2 治療方法 選擇任何之一抗體陽性者作為治療對象。治療方案如下：①在計劃妊娠前一月口服腸溶阿司匹林75mg/d、潑尼松片5～10mg/d、vitE0.1/d。②確定妊娠后，將腸溶阿司匹林改為低分子肝素鈉5000U皮下注射，2次/d，繼續口服潑尼松及vitE。③妊娠14周后，低分子肝素鈉改為口服腸溶阿司匹林75mg/d。④對于流產次數多于3次及既往有妊娠合并血栓性疾病者：在上述治療的基礎上低分子肝素鈉皮下注射至34周(亦可至分娩)。治療中除腸溶阿司匹林于分娩前2周停藥外，余均維持至分娩。

1.3 療效評定 妊娠維持至30周后，獲得活產兒為妊娠成功。

2 結果

治療55例APA陽性患者，成功48例，成功率87.3%，其中ACA陽性患者12例，成功10例，成功率83.3%，LA陽性43例，成功38例，成功率88.3%，ACA和LA均為陽性的抗磷脂綜合癥5例，成功4例，成功率80%。APA陽性患者多數存在胎兒宮內發育遲緩，胎兒體重較正常新生兒輕。失敗的病例中，1例宮外孕，1例因孕31周并子癇前期(重度)行剖宮產，新生兒出生后死亡，1例于孕6月再次胎死宮內。余4例于孕35～40d開始治療，于妊娠2.5月失敗。治療情況見表2。

表1 55例APA陽性患者抗體分布情況

表2 55例APA陽性所致重復流產治療情況

3 討論

3.1 復發性流產與免疫 流產是妊娠常見疾病之一，其發病原因復雜，常見的有感染、生殖器畸形、內分泌等因素。近年來國內外學者做了大量研究發現，免疫因素是導致流產的重要原因，尤其是反復妊娠丟失。目前比較公認的機理：由于某些自身抗體，特別是抗磷脂抗體的存在，因其為強烈的凝血活性物質，通過與血管內皮細胞膜上的磷脂結合，干擾前列腺素的合成，干擾血栓降解素及纖維蛋白溶解酶系統活性的釋放，影響蛋白C系統的活化等多種病理機制，引起胎盤及全身血管血栓形成和滋養細胞功能改變，致使胎盤血管堵塞；同時自身免疫復合物的沉積，最終導致胎兒缺血、缺氧而至宮內發育受限甚或死亡。1998年，李翹竹[3]等對69例原因不明習慣性流產患者進行了抗磷脂抗體、抗核抗體等14種自身抗體的檢測，結果發現51例患者抗體陽性，以ACA最多。以上均顯示，自身抗體的存在是導致重復流產的原因之一。另一方面，由于組織相容性抗原的增多造成胎兒的的純合性不能刺激母體產生相應抗體，而這些抗體又具有抑制配偶間淋巴細胞混合反應的特性，稱謂封抗體。妊娠的正常維持，除了需要母體的免疫耐受外，還要有封閉效應。封閉抗體的缺乏，導致母體的免疫系統把胎兒當做異物加以排斥從而發生重復流產。

3.2 免疫相關性復發性流產的治療 鑒于以上闡述，對于自身免疫性復發性流產主要采用抗凝、抗栓塞和免疫抑制治療：腸溶阿司匹林作為花生四烯酸代謝產物環氧酶的抑制劑，可阻止血栓形成，增加胎盤血流量，目前國內外推薦劑量為80mg/d可持續整個孕期服用；但大量應用有引起出血的危險。強的松具有較強的免疫抑制作用，降低患者體內抗體濃度，減少了免疫復合物的形成，從而減少了栓塞的發生；肝素作為一種抗凝藥因其分子量大不通過胎盤，所以對胎兒安全[4]。越來越多的研究表明，肝素治療復發性流產的機制不僅是通過其抗凝作用，肝素還直接或間接參與了胚泡對子宮內膜上皮的粘附與侵入，促進滋養細胞增殖和胎盤的形成[5]。此外，肝素還可以通過減輕炎癥、減少抗磷脂抗體間的結合、抑制補體激活等作用治療復發性流產[6]。早在1985年Lubbed[7]等就利用小劑量阿司匹林和潑尼松治療抗磷脂綜合癥有胎兒存活。1990年Rosove[8]等利用肝素治療15抗磷脂綜合征，14例獲得成功。Franklin和Kutteh[9]的體外研究表明，肝素對APA活性的抑制作用具有劑量依賴性，聯合應用肝素和小劑量阿司匹林其妊娠成功率高達70%～75%，而單用阿司匹林妊娠成功率只有45%。本研究采用孕前即開始治療，小劑量激素聯合阿司匹林、低分子肝素等綜合治療的方法，再次妊娠成功率達到87.3%，是一種安全、有效的治療方法，到目前為止未發現有低分子肝素對胎兒有致畸報道。

[1]劉宗話,王謝桐.低分子肝素治療自身免疫型復發性流產的作用機制及安全性[J].山東醫藥,2007,47(20):114.

[2]lvanova 1,Konova E.Popov 1,et al,Role of antiphospholipid antibodies in 147 patients with spontaneous abortions and stillbirths:a retrospe-ctive and prospective analysis[J].Akush Ginekol(Sofiia),2002,41(3):6.

[3]李翹竹,李慧芳,田秀珠,等.原因不明習慣性流產患者自身抗體的研究[J].中華婦產科雜志,1998,1:13-16.

[4]付錦華,王麗,蘇梅.免疫相關性重復流產的治療[J].中國優生與遺傳雜志,2008,16(4):53-54.

[5]劉宗花,王謝桐,王燕蕓,等.肝素對復發性流產患者抗心磷脂抗體陽性血清抑制人絨毛膜癌細胞增殖的調節作用[J].中華婦產科雜志,2007,42(11):749-752.

[6]Girardi G.Heparin treatment in pregnancy loss:Potential therapeutic benefits beyond anticoagulation[J].Reprod Immunol.2005,66(1):45-51.

[7]LubbeWF,LigginsGL.Lupus anticoagulant and pregnancy[J].Am J Obset Gynecol,1985,153:322.

[8]Rosove MH,Tabsh K,Wasserstrum N,et al.Heparin therapy for pregnant Woman with anticoagulant or anticardiolip in antibodes[J].Obset Gynecol,1990,75:630.

[9]Franklin RD,Kutteh WH.Effects of unfractionated and low molecular weight heparin on antiphospholipid antibody binding in vitro[J].Obstet Gynecol,2003,101:455-462.