腫瘤伴糖尿病患者使用的奧沙利鉑與兩種輸液配伍穩(wěn)定性試驗(yàn)

邱 瀾，呂景燕，莊 茜

（福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院藥學(xué)部，福建 福州 350001）

注射用奧沙利鉑（oxaliplatin for Injection）是第3代鉑類抗腫瘤藥物，主要用于治療結(jié)直腸癌。它不能和氯化鈉注射液配伍，說明書中只說能與5%葡萄糖注射液250～500 mL配伍，持續(xù)靜脈滴注2～6 h，因而部分伴有糖尿病的腫瘤患者的用藥受到限制。文獻(xiàn)[1]報(bào)道了奧沙利鉑和果糖配伍的方法，而本院醫(yī)師常用5%葡萄糖注射液加胰島素的方法，尚未見文獻(xiàn)報(bào)道過胰島素和奧沙利鉑同時(shí)與5%葡萄糖注射液配伍的穩(wěn)定性問題。本試驗(yàn)對胰島素和奧沙利鉑同時(shí)與5%葡萄糖注射液配伍的穩(wěn)定性進(jìn)行了研究，同時(shí)也研究了奧沙利鉑在5%果糖注射液中的穩(wěn)定性。

1 儀器與試藥

島津LC-20A液相色譜儀（含二極管陣列檢測器）。注射用奧沙利鉑（50 mg/瓶，江蘇恒瑞制藥有限公司，批號(hào)為08092012）；5%果糖注射液（250 mL/瓶，江蘇正大豐海制藥有限公司，批號(hào)為0707233）；5%葡萄糖注射液（250 mL/袋，海王福藥制藥有限公司，批號(hào)為080801001）；胰島素注射液（400單位/瓶，江蘇萬邦生化醫(yī)藥有限公司，批號(hào)為0807209）；奧沙利鉑對照品（江蘇恒瑞制藥有限公司，批號(hào)為190711041）；胰島素原料（福建興安藥業(yè)有限公司，批號(hào)為 0605A05）；甲醇（色譜純），水（純化水）。

2 方法與結(jié)果

2.1 含量測定

2.1.1 色譜條件

色譜柱：Thermo ODS-2 Hypersil柱（250 mm ×4.6 mm，5 μm）；流動(dòng)相：A為水，B為甲醇，采用線性梯度洗脫法測定5%葡萄糖注射液中的奧沙利鉑及胰島素（表1），用水 -甲醇（91∶9）測定 5%果糖注射液中的奧沙利鉑；檢測波長：奧沙利鉑為250 nm，胰島素為 214 nm；流速：1 mL/min；進(jìn)樣量：50 μL。

2.1.2 方法學(xué)考察

專屬性試驗(yàn)：取注射用奧沙利鉑1瓶，用水溶解，加入到250 mL5%葡萄糖注射液中，同時(shí)加入10單位胰島素，搖勻，按上述色譜條件，采用250 nm和214 nm雙波長同時(shí)測定，記錄色譜圖（圖1-2），用不含奧沙利鉑和胰島素的5%葡萄糖注射液作為陰性對照。另取注射用奧沙利鉑1瓶，用水溶解，加入到250 mL 5%果糖注射液中，搖勻，注入色譜儀，記錄色譜圖（圖3），用不含奧沙利鉑的5%果糖注射液作為陰性對照。結(jié)果5%葡萄糖注射液和5%果糖注射液均不干擾測定，奧沙利鉑及胰島素色譜峰的理論塔板數(shù)均符合要求。

表1 流動(dòng)相梯度洗脫表

圖1 250 nm波長下5%葡萄糖注射液中奧沙利鉑的色譜圖

線性關(guān)系考察：取已知含量的胰島素原料約35 mg，精密稱定，置1 000 mL量瓶中，用水溶解并稀釋至刻度，制成3.5 μg/mL的胰島素貯備液；另取奧沙利鉑對照品約200 mg，精密稱定，置200 mL量瓶中，用水溶解并稀釋至刻度，作為奧沙利鉑貯備液。分別精密量取胰島素貯備液 0.4，0.8，1.2，1.6，2.0 mL 及奧沙利鉑貯備液 2，4，6，8，10 mL，置5個(gè)25 mL量瓶中，加水至刻度，作為1-5號(hào)標(biāo)準(zhǔn)溶液，依法測定，進(jìn)行線性回歸。回歸方程奧沙利鉑為 A=22 970 C-30 044（r=1.000），胰島素為 A=403 224 C-1 042（ r=1.000）。結(jié)果表明質(zhì)量濃度的線性范圍奧沙利鉑為90～450 μg/mL，胰島素為0.6～3.0 μg/mL（即 0.018 ～0.09 單位 /mL）。

精密度試驗(yàn)：取線性關(guān)系考察項(xiàng)下3號(hào)標(biāo)準(zhǔn)溶液，連續(xù)進(jìn)樣6次。結(jié)果胰島素峰面積的 RSD=0.6%（n=6），奧沙利鉑峰面積的 RSD=0.7%（n=6），表明進(jìn)樣精密度良好。

回收率試驗(yàn)：分別精密量取奧沙利鉑貯備液4，5，6 mL及胰島素貯備液0.8，1.0，1.2 mL各3份，置9個(gè)25 mL量瓶中，加5%葡萄糖注射液至刻度；另精密量取奧沙利鉑貯備液4，5，6 mL各3份，置9個(gè)25 mL量瓶中，加5%果糖注射液至刻度。按擬訂的色譜條件進(jìn)樣測定，結(jié)果見表2及表3。

圖2 214 nm波長下5%葡萄糖注射液中胰島素的色譜圖

圖3 250 nm波長下5%果糖注射液中奧沙利鉑的色譜圖

表2 奧沙利鉑及胰島素在5%葡萄糖注射液中的回收率（n=9）

表3 奧沙利鉑在5%果糖注射液中的回收率（n=9）

2.2 配伍液穩(wěn)定性試驗(yàn)

取注射用奧沙利鉑1瓶，用適量水溶解，加到250 mL 5%葡萄糖注射液中，同時(shí)加約10單位的胰島素，搖勻，按上述色譜條件，同時(shí)采用 250 nm 和 214 nm 波長分別于 0，1，2，3，4，5，6 h 測定奧沙利鉑和胰島素的峰面積。另取注射用奧沙利鉑1瓶，用適量水溶解，加到250 mL 5%果糖注射液中，搖勻，采用250 nm波長同法測定奧沙利鉑的峰面積。以0 h的峰面積為100%，其他時(shí)間峰面積與0 h峰面積的比值作為相對百分含量。結(jié)果見表 4，表明在6 h內(nèi)，奧沙利鉑和胰島素在5%葡萄糖注射液中的含量未見明顯變化，奧沙利鉑在5%果糖注射液中的含量也未見明顯變化。

表4 不同時(shí)間點(diǎn)兩種配伍液中主要成分的含量變化（%）

3 討論

參照2005年版《中國藥典（二部）》[2]及注射用奧沙利鉑國家藥品標(biāo)準(zhǔn)[3]，在測定5%葡萄糖注射液中的奧沙利鉑及胰島素時(shí)流動(dòng)相采用梯度洗脫，這使得用最簡單的流動(dòng)相就能夠同時(shí)分離奧沙利鉑及胰島素，并能使胰島素在盡量短的時(shí)間內(nèi)出峰。雖然2005年版《中國藥典（二部）》中胰島素的含量測定采用效價(jià)測定法，但也可用高效液相色譜（HPLC）法測定胰島素的含量。而本試驗(yàn)更偏重于溶液穩(wěn)定性的研究，其色譜峰面積變化能直觀地反映溶液的穩(wěn)定性，因此本試驗(yàn)對胰島素測定也采用了HPLC法。

本院醫(yī)生經(jīng)常使用5%葡萄糖注射液（250 mL∶12.5 g）加4單位胰島素的方法，而本試驗(yàn)中將胰島素提高到10單位。因?yàn)橐葝u素本身質(zhì)量濃度很低，適當(dāng)提高質(zhì)量濃度可以增大其色譜峰面積，更容易觀察其峰面積在不同時(shí)間的變化。

試驗(yàn)結(jié)果表明，采用5%葡萄糖注射液加奧沙利鉑及胰島素和5%果糖注射液加奧沙利鉑，這兩種針對糖尿病患者的用藥方法從配伍穩(wěn)定性上看都是可行的。藥師應(yīng)對合理用藥進(jìn)行實(shí)驗(yàn)性研究，為臨床用藥提供安全、有效的治療方案，提高以合理用藥為核心的藥學(xué)服務(wù)質(zhì)量。

[1]孫堅(jiān)形，沈云玉，任 鵬.注射用奧沙利鉑與不同輸液配伍的穩(wěn)定性[J].抗感染藥學(xué)，2005，2（2）：87.

[2]國家藥典委員會(huì).中華人民共和國藥典（二部）[M].北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2005：623.

[3]WS1-（X-090）-2003Z，國家藥品標(biāo)準(zhǔn)[S].