擠出-滾圓和流化床包衣法制備鹽酸二甲雙胍腸溶微丸

胡盛松，黃 雍，凌 可

(湖南中醫藥大學第一附屬醫院藥劑科，湖南 長沙 410007)

鹽酸二甲雙胍廣泛用于治療2型糖尿病，其口服吸收部位主要局限在小腸，一般口服制劑生物利用度較低(約40%～60%)[1];而且鹽酸二甲雙胍對胃黏膜有明顯的刺激作用[2]。為此，筆者參考相關文獻[3-5]，將鹽酸二甲雙胍制成腸溶微丸，以提高其生物利用度。

1 儀器與試藥

擠出-滾圓造粒機(上海華東理工大學化工機械研究所);JHQ型微型流化床包衣機(沈陽藥科大學制藥廠);ZRD 6-B型智能藥物溶出儀(上海黃海藥監儀器廠);752型紫外分光光度計(上海第三分析儀器廠)。鹽酸二甲雙胍對照品(中國藥品生物制品檢定所，批號為100664-200601);鹽酸二甲雙胍原料(常州市東方醫藥原料有限公司);微晶纖維素(上海醫藥工業研究院);交聯聚乙烯吡咯烷酮(PVPP，上海德祥醫藥技術有限公司);羥丙基甲基纖維素(HPMC，山東瑞泰化工集團有限公司);甘露醇(天津博迪化工有限公司);Eudragit L30D-55腸溶包衣材料(上海羅姆公司藥用樹脂部);鹽酸、磷酸鈉、乙醇均為分析純。

2 方法與結果

2.1 素丸制備

將原料粉與輔料過60目篩混勻，加潤濕劑制成軟材，將制得的軟材投入擠壓機，經孔板擠成直徑相等的藥條。將擠出物迅速分次加入到滾圓機內，制成大小均勻的微丸。將制得的微丸于真空干燥箱(60℃)下干燥10 h，取出微丸整粒即可。

2.2 制備工藝研究

2.2.1 考察指標

收率:按2005年版《中國藥典(二部)》采用篩析法，即收集通過18～24目篩孔的小丸，除以物料總的投入量，得小丸在目標粒徑下的收率。

休止角:采用固定圓錐槽法，將3個串聯漏斗固定在圓形表面皿的中心上方，使含藥丸芯從其中流出，至小丸堆積到最高的錐體為止，測出錐體高度、表面皿半徑，算出休止角α。

2.2.2 滾圓轉速考察

其他因素保持不變，滾圓轉速分別選取80，100，120 r/min，以收率和休止角為考察指標，結果見表1?？梢?，轉速120 r/min與100 r/min相比，收率與休止角并無太大差別，考慮到經濟因素，選擇滾圓轉速為100 r/min。

表1 不同滾圓轉速試驗結果(n=3)

2.2.3 擠出轉速考察

其他因素保持不變，擠出轉速分別選取30，45，60 r/min，以收率和休止角為考察指標，結果見表2?？梢姡D速60 r/min的收率與休止角最好，故選擇擠出轉速為60 r/min。

表2 不同擠出轉速試驗結果(n=3)

2.2.4 滾圓時間考察

其他因素保持不變，擠出轉速分別選取8 min，10 min，12 min，以收率和休止角為考察指標，結果見表3。可見，滾圓時間12 min的收率與休止角結果最好，故選擇滾圓時間為12 min。

表3 不同滾圓時間試驗結果(n=3)

2.2.5 驗證試驗

按照上述單因素試驗確定的最佳工藝條件(滾圓轉速100r/min，擠出轉速60 r/min，滾圓時間12 min)進行驗證試驗，3批試驗的結果為平均收率89.8%，平均休止角30.2度，表明工藝合理。

2.3 包衣

用流化床包衣機包衣，根據預試驗結果，用2%HPMC水溶液包隔離衣，40℃下干燥約10 min，再用Eudragit L30D-55水分散體包腸溶衣，包衣厚度以含藥丸芯增重計。包衣工藝條件為鼓風流量100 L/min，噴氣壓力0.2 MPa，噴液流速1 mL/min，流化溫度35℃。

2.4 體外釋放度測定

2.4.1 人工胃液及人工腸液釋放試驗

用2005年版《中國藥典(二部)》中的轉籃法測定。取脫氣人工胃液900 mL，置釋放杯中，精密稱定包衣微丸，置轉籃中，轉速100 r/min，于2 h取溶液5 mL，續濾液作為供試品溶液Ⅰ，隨后棄去上層人工胃液，將洗凈微丸放入900 mL已脫氣人工腸液的釋放杯中，將轉速調為100 r/min，于45 min取樣5mL，續濾液作為供試品溶液Ⅱ。

2.4.2 標準曲線繪制

取對照品適量，用人工胃液溶解成質量濃度為 2，4，6，8，10，12 μg/mL的系列溶液，于233 nm波長處測定吸光度，以吸光度對質量濃度進行線性回歸，得回歸方程 C=66.375 5 A+0.052 7，r=0.999 4(n=6)，線性范圍為 2～12 μg/mL;用人工腸液同法操作，鹽酸二甲雙胍在人工腸液中的標準曲線 C=58.835 9A+0.028 74，r=0.999 6，線性范圍為 2 ～ 12 μg/mL。

2.4.3 回收率試驗

采用加樣回收法，精密稱取已知含量的樣品6份，分別按高、中、低3個量級加入鹽酸二甲雙胍對照品，按2.4.1項下方法制成供試品溶液6份，于233 nm波長處測定吸光度并計算含量。結果見表4。

表4 鹽酸二甲雙胍加樣回收試驗結果(n=6)

2.4.4 測定方法

按紫外分光光度法[2005年版《中國藥典(二部)》附錄ⅣA)]，在233 nm波長處測定吸光度，計算出微丸的釋放度。人工胃液作溶液的為釋放度Ⅰ，人工腸液作溶液的為釋放度Ⅱ。

2.5 處方工藝研究

根據預試驗結果，選取 PVPP含量(A)、HPMC增重(B)和Eudragit增重(C)3個因素，采用L9(34)正交設計試驗優化處方(表5)，體外釋放度Ⅰ要求小于10%，以體外釋放度Ⅱ為指標進行方差分析。由表6和表7可見，因素 C即 Eudragit增重對結果的影響有顯著性差異，最后確定的最佳工藝參數為 A2B2C3，即 PVPP 15%，HPMC增重3%，Eudragit增重40%，并且試驗號5即最佳試驗條件的釋放度符合要求。

表5 處方工藝因素水平表

表6 L9(34)正交試驗結果

表7 釋放度Ⅱ方差分析

2.6 處方工藝驗證試驗

按最佳處方工藝條件(PVPP 15%，HPMC增重3%，Eudragit增重40%)生產3批產品，分別測定釋放度，釋放度Ⅰ的平均值為6.8%，釋放度Ⅱ的平均值為88.9%，說明處方工藝合理。

3 討論

預試驗中，對鹽酸二甲雙胍溶液在200～400 nm波長范圍內進行紫外掃描，發現在233 nm處有最大吸收，而輔料在此波長處無干擾，故選擇233 nm為檢測波長。

本試驗采用目前應用廣泛的擠出-滾圓方法制備鹽酸二甲雙胍腸溶微丸，選用Eudragit L30D-55進行流化床包衣。結果表明，制得的腸溶微丸在胃中不被破壞，而在腸中能迅速釋放。

[1]Balan G，Timmins P，GreeneDS，et al.In vitroin vivocorrelation(IVIVC)models for metformin after administration of modified-release(MR)oral dosage forms to healthy human volunteers[J].J Pharm Sci，2001，90(8):1 176-1 185.

[2]Raju B，Resta C，Tibaldi JT.Metformin and late gastrointestinal complications[J].Am J Med，2000，109(3):260-261.

[3]胡海洋，宋華先.奧美拉唑腸溶微丸的制備及其處方優化[J].中國藥學雜志，2003，38(10):780-781.

[4]陳大為，張 莉，高子彬，等.國產擠出滾圓機制備法莫替丁微丸及其性質的考察[J].中國藥學雜志，2002，37(10):753-755.

[5]胡海洋，宋華先.奧美拉唑腸溶微丸的制備及其處方優化[J].中國藥學雜志，2003，38(10):780-781.