解讀AAN發布的《DWI和PWI在缺血性卒中的診斷價值-循證指南》

馬 軍

近期，美國神經病學學會(AAN)治療與技術評定小組發布了《磁共振擴散加權成像(DWI)和灌注加權成像(PWI)在缺血性卒中的診斷價值-循證指南》（以下簡稱《指南》），《指南》的全文發表于《神經病學》（Neurology, Jul 2010; 75: 177-185）雜志。本文對《指南》的主要內容進行介紹，對其采用的相關循證醫學依據進行解讀。

1 《指南》制定的背景

卒中是西方國家第三位致死原因和第一位的致殘原因，是我國第一位的致死原因。目前在發病后4.5小時內可以用于急性缺血性卒中治療的惟一通過認證的藥物是靜脈注射組織型纖溶酶原激活物(tissue plasminogen activator，tPA)，tPA的應用又受到時間窗、CT應用局限性和出血風險等因素的限制。

就卒中診斷而言，平掃CT具有廣泛的普及性，且可高特異性地鑒別急性顱內出血和缺血性卒中，因而成為目前急性卒中的首選診斷方法。CT診斷急性缺血性卒中的敏感性依梗死影像表現、檢查距發病時間、研究人群和其他變量而不相同，其總體敏感性介于12%～92%，而在發病6小時內其敏感性大致為40%～60%。盡管CT對急性腦卒中的診斷準確性從沒有經過循證醫學和獨立標準的評估，CT已經成為事實上的診斷標準。

由于平掃CT在缺血性卒中最初幾小時內的診斷敏感性較低，因此，需要有一個對溶栓和其他卒中治療更為準確的診斷手段。磁共振新技術如DWI和PWI為卒中診斷提供更為豐富的信息，其實用性和可操作性為卒中診斷的提高提供了可能。

DWI測量的是水在組織中的布朗運動，在血管阻塞發生數分鐘至數小時內缺血組織表現為高信號，機制是表面擴散系數(apparent diffusion coefficient，ADC)的下降。ADC值的下降首先發生在細胞內間隙，引起膜離子平衡失調，產生細胞毒性水腫。在許多病例中，ADC值的下降和在DWI像上的高信號代表可恢復的腦組織，因此能區分急性、亞急性或陳舊的病灶，DWI成像需與T2加權像和ADC圖聯合使用。

PWI可以測量毛細血管灌注情況，在臨床和研究中最常使用的方法是磁敏感對比劑增強技術，即靜脈團注順磁性對比劑，跟蹤其信號變化，測量多種腦血流動力學的相對指標，如腦血容量(cerebral blood volume，CBV)，平均轉運時間(mean transit time，MTT)，峰值時間(time to peak，TTP)，腦血流速(cerebral blood flow，CBF)，這些數據是從信號-時間曲線上取得的半定量數據，參數圖能夠顯示灌注降低區域。

然而，關于磁共振對卒中檢查的臨床應用的可行性一直存在爭論。由于尚無與神經病理相匹配的急性缺血性卒中的影像診斷金標準，而多采用隨診CT或常規MRI影像診斷和臨床診斷模式。

基于上述原因，美國神經病學學會(AAN)力圖尋求MRI在急性缺血性卒中診斷上的準確性、敏感性和特異性，以期回答以下兩個問題：

1.與其他現行的影像技術、影像隨診、臨床隨診和出院診斷相對照，DWI和PWI診斷急性缺血性卒中的敏感性和特異性如何？

2.DWI和PWI所示病變大小能否預測最初臨床嚴重程度、最終梗死大小和臨床預后？

雖然這兩個問題僅僅從診斷準確性角度提出，但在臨床上應用MRI或是CT依賴于許多其他因素，而這些因素并不在AAN此次評估范圍之列。

2 《指南》分析過程采用的方法

此次分析工作由神經病學家、神經放射學家、放射學家組成工作小組共同承擔。

本小組對2008年1月后的文獻進行檢索，選擇的數據庫包括Medline(建于1966年)、Embase(建于1974年)、Biosis(建于1969年)、Sci(建于1990年)。

針對問題1的文章摘要有429篇(DWI)和213篇(PWI)，針對問題2的有210篇。兩位小組成員復習了每一篇摘要，排除指標如下：①與急性缺血性卒中出現癥狀后12小時(問題1)或24小時(問題2)不相關或與兩個問題均不相關；②與DWI或PWI不相關(如：CT、T2加權成像、Xe-CT、PET、SPECT)；③病例報告或病例數小于15的報道；④綜述；⑤給主編的信或評論；⑥兒科患者或非人類個體；⑦非臨床的(如：技術進展)。這些待選文章經全體小組成員討論之后，最終形成一個問題表。

針對問題1，小組選擇12小時為時間窗。在最初幾小時內，DWI和PWI具有較高的診斷準確性，針對急性卒中的有效治療性與發病后時間呈負相關。針對問題2，小組選擇24小時和樣本數量為30或以上作為納入標準。此外，排除了已經接受溶栓治療的、因而可能造成對DWI和PWI預測價值產生混淆的患者。

證據分級：應用4層分類計劃將證據進行分級，分為診斷性文章(問題1)和預后性文章(問題2)，推薦是基于不同證據的水平上，如果同一組內出現一個以上相同文章則被認為是同一患者選用不同分析，如此，具有最高級別的證據和患者號(數量)被納入。經過選擇，小組成員討論可能與之相關的出版物，這些出版物可能改變推薦水平。選擇納入還是排除均經協商確定。

3 基于兩個問題的分級研究與證據分析

問題1：與其他現行的影像技術、影像隨診、臨床隨診和出院診斷相對照，DWI和PWI診斷急性缺血性卒中的敏感性和特異性如何？

小組確定對62項研究做分析，其中26項研究由于患者與其他研究相重疊而被排除。在余下的36項研究中，32項由于包括了III級(n=4)和IV級(n=28)證據而沒有被討論。

就DWI而言，包含了1項I級和3項II級研究；所有PWI的研究都是IV級研究。I級研究包含過去18個月中急診科收入院的356例可能的急性卒中患者，評估了MR(DWI和梯度回波)和CT檢查的準確性，其中包含了缺血性卒中、非缺血性卒中和疑似卒中患者。疑似卒中患者行MR檢查較CT平均早34分鐘。在不知道患者臨床情況和CT-DWI配對的情況下，2名神經放射學家和2名神經病學家分別對所有的影像做了閱片。在發病最初的12小時內掃描的221例患者的亞組中，大部分閱片者通過MR更能較準確(與CT相比)地診斷出缺血性腦卒中(94 vs 22，P＜0.0001)。其優勢比(OR)為25(95% 置信區間[CI]8～79)，說明影響數量足夠大，從而得到A級推薦。差異的指導性及重要性同樣也體現在發病最初3小時內掃描的90例患者中，和最后的出院診斷比較(根據隨診影像檢查和臨床癥狀診斷)，DWI的敏感性、特異性、準確性分別是77%、96%和86%，而CT分別為16%、97%和55%。可能是受到選擇偏倚的影響，由于樣本中缺少非卒中的對照組及不典型的輕度卒中患者(美國國立衛生院神經功能缺損評分中位數為4)，DWI的敏感性低于其他序列。對于做出出院診斷的臨床醫生來說，所有的影像圖像都可以在醫院的醫療記錄中獲得，因此根據基線影像做最后診斷的實施是受到限制的。

II級的前瞻性研究評估了50例缺血性卒中患者和4例短暫性腦缺血發作(transient ischemic attack，TIA)的患者，在卒中發病6小時內患者隨機進行MR及CT檢查。在臨床病程、CT及MR檢查的基礎上得出卒中的獨立診斷。5名卒中專家及4名住院醫師分別對影像圖像作出了獨立的診斷。這些醫師知道這是一組缺血性卒中的患者，但是并不了解患者的癥狀和體征。專家檢查梗死的敏感性和特異性明顯高于DWI和CT的敏感性(分別為91%和61%))及準確性(分別為91%和61%)。DWI(k=0.84)的病灶檢查評估者間的變異度明顯好于CT(k=0.51)。即使評估者經驗有限，DWI仍較CT有更好的評估者間的一致性、準確性及敏感性。

缺血性和出血性卒中的區分研究采取的是II級前瞻性的多中心研究，包含62例出血性或缺血性卒中的患者，并在6小時內(平均時間是3小時23分鐘)通過DWI、T2WI、T2*WI對其評估，從出血性卒中患者中區分出缺血性卒中的患者。根據基線CT、隨診影像、臨床癥狀得出腦出血和缺血性卒中的診斷。3名評估者采用盲法獨立評估了所有圖像。所有缺血性腦卒中和腦出血患者都被正確診斷。因為這項檢查的目的就是評估在最初的6小時內MR DWI序列能否從腦出血的患者中區別出缺血性腦卒中患者，患者和對照組之間的范圍比較窄。這項研究與CT和MR對于診斷缺血性卒中和腦出血的優勢有關。盡管如此，后者在這篇報道的參數之外，并沒有進一步的發表。

最后的II級前瞻性研究將100例患者的DWI和CT作比較，采用盲法對圖像進行分析。在臨床癥狀出現的6小時內先行CT檢查，隨后在癥狀出現后的7小時內行MR DWI檢查。因為39例患者接受了人組織型纖溶酶原激活劑治療，所以此項研究由于問題2而被排除。5名讀片者采用盲法對CT和DWI應用ASPECTS評分，并通過隨診的影像證實了此評分。ASPECTS是一個正規的源于CT的評分系統，可以評估大腦中動脈供血區的缺血性病變程度。CT和DWI的ASPECTS評分呈正相關(P＜0.001)。在ASPECTS評分8～10分的CT掃描中，81%的DWI的ASPECTS評分為8～10分。66%的患者早期CT即發生改變(CI 56～75)，81%的患者DWI異常(CI 72～88，無意義)。盡管如此，CT的ASPECTS評分的中位數是9，DWI評分的中位數是8，這說明后者顯示病灶更加明顯。

表1總結了問題1的4項I級和II級研究的結果。

結論：對于診斷發病最初12小時內的急性缺血性卒中，DWI較CT有優勢(具有較大影響的1項I級研究)，DWI在評估出血性腦卒中的準確性超出了此研究的范圍，尚沒有超過IV級以上證據能夠確定PWI的診斷準確性。

問題2：DWI和PWI所示病變大小能否預測最初臨床嚴重程度、最終梗死大小和臨床預后？

小組成員分析了符合納入標準的8項相關研究，其中，4項Ⅳ級研究僅評估了基線水平的DWI和PWI病變體積和慢性病變體積的相關性； 1項Ⅱ級研究僅評估了基線水平的DWI和PWI病變體積和臨床轉歸的相關性；2項Ⅱ級研究和1項Ⅲ級研究分析了臨床和形態學的轉歸。這些研究都沒有對CT和MRI預測以上轉歸進行比較。

有一項Ⅱ級研究探討DWI對于癥狀發生24小時內的后循環缺血臨床放射學相關性是否有用，以及在后循環卒中的患者中NIHSS評分與病變體積是否具有相關性。根據影像表現和臨床標準，631例患者中的115例具有后循環缺血的癥狀(18%)。在這115例患者中，40例符合關于時間窗和有效的影像學信息的納入標準。40例患者均可在DWI上檢測出與患者癥狀相符的急性病變，但在T2WI上只有16例患者可檢測到。急性期病變體積與NIHSS評分無相關性(n=40；rho=0.3；P=0.06)。作者得出的結論為，相對于T2WI來說，DWI對于急性后循環卒中的診斷準確性更高，并且提出DWI病變體積與NIHSS評分無相關性的原因在于NIHSS評分在評估后循環卒中癥狀時不如前循環有效。

另一項Ⅱ級研究應用DWI對50例診斷為急性缺血大腦中動脈供血區卒中(持續時間＜24小時)進行評估。34例于慢性期在T2WI上進行體積測量(中位數7.5周)。急性期病變體積與急性期(r=0.56～0.61，P＜0.0001)和慢性期(r=0.63，P＜0.0001)NIHSS評分以及慢性期病變體積(r=0.84～0.90，P＜0.0001)具有相關性。急性期DWI上病變體積與慢性期Barthel指數的相關性適中(r= -0.33，P=0.034)。

還有一項Ⅱ級研究在對急性缺血性卒中的患者進行雙盲的神經保護藥物安慰劑對照試驗中評價DWI和PWI的圖像特征。患者的急性缺血性卒中的癥狀均在治療前或24小時以內(含24小時)發作，NIHSS評分為≥5分，并且病變經DWI測量體積為大腦灰質1～120 ml病變。在100例患者中有81例得到可靠的MR測量結果。基線水平的DWI和PWI病變體積與基線水平的NIHSS評分具有相關性(分別為r=0.64和r=0.49，兩者均P＜0.0001)。基線DWI體積和12周隨訪時的病變體積也具有相關性(r=0.79，P＜0.0001)。作者得出結論即病變體積和臨床評測具有明顯的相關性，印證了文獻中小樣本量研究的結果，并提示這種相關性支持DWI在卒中臨床試驗中可以作為一項臨床十分有意義的替代標記。

一項Ⅲ級研究的目的在于探索急性NIHSS評分和急性卒中體積(急性期DWI和PWI檢查決定的)的關系在右側卒中和左側卒中之間是否有差別。這種差別可能很重要，如果在臨床試驗或指定治療計劃當中NIHSS評分較低通常可排除右側大腦半球卒中。回顧性分析153例患者卒中發作24以內的MRI圖像，急性NIHSS評分和急性DWI病變體積之間(右側r=0.48，左側r=0.58，P＜0.0001)，以及急性NIHSS評分和PWI低灌注區體積之間(右側r=0.62，左側r=0.60，P＜0.0001)均有相關性。然而，多因素線性回歸顯示在隨訪T2圖像上的卒中體積相同的情況下，右側急性NIHSS評分較左側更低(P=0.03)。作者得出結論即盡管實質上由DWI和PWI決定的急性卒中體積相同，但右側大腦半球卒中NIHSS評分較低，這些顯像模式對于鑒別哪些患者適合急性卒中治療可能比NIHSS評分更有用。

表2 基于問題2的II類證據研究

在Logistic回歸模型中，基線NIHSS評分、卒中發作到DWI檢查的時間以及基線DWI病變體積的綜合是臨床轉歸(3個月時Barthel指數)的一個獨立預測因素。該模型經過外部有效驗證具有77%的敏感性和88%的特異性。一項類似的63例患者的回顧性研究評估基線DWI病變體積是否是功能恢復的獨立預測因素。這兩項研究中誘導組合驗證組樣本量都很少。

表2將問題2中提到的3項Ⅱ級研究的結果進行了總結。

結論：基線DWI病變體積可能預測基線水平臨床卒中的嚴重程度和前循環卒中癥候群最終的病變體積(多項Ⅱ級研究)，并且在預測臨床轉歸方面與NIHSS評分和Barthel指數的準確性相似(1項Ⅱ級研究)。基線DWI病變體積可能不能預測后循環卒中癥候群的基線NIHSS評分(1項Ⅱ級研究)。基線PWI病變體積可以預測基線臨床卒中的嚴重程度(1項Ⅱ級研究)。

4 《指南》的6個推薦意見

1.在患者出現癥狀12小時內，DWI診斷急性缺血性卒中優于非增強CT(A級證據)。

2.目前尚無充分的證據支持或反對PWI在診斷急性缺血性卒中的價值(U級證據)。

3.基線DWI病變體積有助于預測前循環卒中綜合征的嚴重程度和最終梗死體積(B級證據)。

4.基線DWI病變體積可能不能預測后循環卒中癥候群的基線NIHSS評分(C級證據)。

5.基線DWI病變體積與NIHSS評分和Barthel指數一樣有助于預測臨床轉歸(C級證據)。

6.基線PWI病變體積有助于預測基線臨床卒中的嚴重程度(C級證據)。

5 《指南》的兩點補充

出現急性神經功能障礙的患者，CT平掃可以用來評估梗死并排除出血和其他一些可能酷似卒中的結構性病變。我們報告中的證據表明，就臨床和影像學結果而言，DWI診斷急性缺血性卒中準確且優于CT，但在臨床實踐中，實用性、成像方式的成本及醫療管理的需求共同決定急性期要進行何種檢查。

DWI診斷急性缺血性卒中的真實敏感性不是100%，在急診評估為可疑卒中患者組成的一般樣本中約為80%～90%。許多初始病例系列及小規模的CT對比研究報道，DWI對高選擇性亞組患者卒中超急性期的診斷敏感性接近100%。但DWI陰性卒中的報道越來越多。輕度(微小)卒中，發生在腦干部位，及發病最早期都可能造成缺血性卒中的DWI假陰性，隨著成像技術的不斷提高，這種情況會越來越少。

DWI掃描陰性在TIA中很常見。據文獻報道，40.1%臨床上診斷為TIA的患者(10項研究，234/584患者)可出現急性缺血性DWI損傷，發現這與癥狀持續有關。其中只有一項研究涉及到癥狀出現后24小時進行DWI檢查。一項新近研究預計，基于DWI的診斷，其流行病學影響將會減少每年TIA發生率(33%)，但增加美國卒中的發生率。

6 《指南》對未來研究的5條建議

1.要進行對PWI在急性卒中診斷應用的前瞻性的研究。

2.低灌注仍然是卒中的一個關鍵病理生理學機制。但是仍不知道在某個時間點CBF絕對值是否足以診斷或預測組織轉歸。如果能夠確認該血流動力學的預測價值，不用定量技術(例如，15O-PET掃描)而僅采用半定量或定性評估就足夠了。PWI技術在提供更多的定量參數方面已初露端倪。就急性卒中而言，應進一步研究以確認哪種目前或未來的方法可更好的診斷及評價預后，在允許PWI使用于急性卒中上亦應形成共識。

3.整合臨床和實驗室數據，結合DWI、MRA及PWI相關參數，進行以提高診斷效用和預測患者轉歸及組織活性為目標的研究。

4.DWI及PWI相關參數與治療的選擇標準及治療反應的標志檢查的作用需要繼續研究。這些針對擴展急性卒中治療指征的方法有待確認。

5.確定發病最初幾個小時內DWI病變體積的預測價值和PWI檢查的其他潛在價值，以及適應醫療經濟學中的成本收益問題都需要進一步研究。

7 小結

《指南》以循證醫學證據為基礎，指出DWI診斷急性缺血性卒中上幾個方面的優勢：①在出現癥狀12小時內，DWI診斷急性缺血性卒中優于非增強CT；②基線DWI病變體積有助于預測前循環卒中綜合征的嚴重程度和最終梗死體積；③基線DWI病變體積有助于預測臨床轉歸；④基線DWI病變體積有助于預測基線臨床卒中的嚴重程度。《指南》具有臨床指導價值和推廣應用價值。

中華醫學會副會長、首都醫科大學附屬北京天壇醫院戴建平教授點評：

醫學影像學對急性缺血性卒中的診斷一直做著努力的嘗試，在判斷缺血或最終梗死的大小以及預后方面，在判斷組織的可逆與不可逆方面，在提供客觀的個體化影像評價方面都取得了許多令人興奮的成果。基于這些研究成果，《指南》以循證醫學證據為基礎，明確磁共振DWI在急性缺血性卒中的診斷價值，首次正式確認了在急性缺血性卒中診斷上DWI成像是最敏感的手段，具有重要意義，是令臨床和影像科醫生鼓舞的事。

雖然《指南》明確了在急性缺血性卒中診斷上DWI優于CT，但是由于CT的普及性和在急診工作中的方便性，以及磁共振對患者要求較高(如不能戴心臟起搏器等)，在急診臨床應用上，磁共振檢查并不能完全取代CT。

“時間就是腦”，在高效率的卒中診治團隊中，放射科醫師的參與十分重要，他們的積極配合與協作是患者得到及時救治的保證。北京天壇醫院放射科開展24小時的急診磁共振檢查已有5年時間，其采用的DWI、PWI成像為眾多缺血性卒中患者帶來了救治機會。盡管如此，我們也一直積極關注和評價影響卒中患者臨床預后的卒中神經影像學技術的發展。

《指南》為臨床不再以固定的時間窗來選擇適合的病例進行溶栓治療提供新的指導；DWI基線圖就像腦急性缺血的一幅病理生理組織圖，隨著溶栓治療的進行，這幅圖也在發生變化，它對梗死的最終結局、患者預后的預測都提供了形象的可靠依據。雖然目前腦血管病的治療尚未得到切實的改變，但《指南》畢竟為改善卒中患者的預后帶來了新的希望。

Comment from Prof. Jian-ping DAI:

From identification of acute ischemia to prediction of final infarction size and recognition of penumbra to prediction of clinical outcome, medical imaging is continuously working and provides useful information. Based on these results, American Academy of Neurology publishes the guideline in which the significance of clinical use of DWI in ischemic stroke is stressed. It is the first time that the specific value of DWI in the diagnosis of acute ischemic stroke is off i cially conf i rmed.

This guideline might guide the physicians to select suitable patients for thrombolytic therapy not based on a fixed time window. The guideline draws a pathophysiology picture of acute ischemia on DWI baseline map. This picture changes as the therapy goes on. The prediction of the prognosis of stroke patients has been provided on a sound basis from the picture.Although the treatment of cerebrovascular disease has not been a real transformation, the guideline improves the prognosis and brings a light for future practice.

Although it is clarified in the guideline that DWI is superior to CT in the diagnosis of ischemic stroke, MRI can not fully replace CT in emergency department in many situations because of the advantages of CT. Exploring the possibilities of CT perfusion as well as other CT information for diagnosis of ischemic stroke is the task for neuroradiologist.

“Time is brain”. The eff i cient participation of neuroradiologist in the stroke unit team is important for the fate of stroke patients. An active collaboration and cooperation among the stroke unit team members offers a timely treatment guarantee. Beijing Tiantan hospital established the fi rst stroke unit in China. The imaging center of neuroscience in the hospital has performed a 24-hour stroke MRI for five year. With MRI conventional scan and DWI, ischemic stroke has been well evaluated and many stroke patients got benef i t.