大環三胺類化合物合成方法的研究進展

大環三胺類化合物具有非常重要的生物活性，廣泛應用于無機藥物化合物、離子捕獲劑、分子傳感器以及氧化還原過程中的模擬酶等方面[1～4]，一直是化學家研究的熱點[5～7]。但大環三胺類化合物的合成比較困難，存在合成步驟多、產率低等問題。大環三胺類化合物根據環的大小可分為九元三氮大環、十元三氮大環、十一元三氮大環、十二元三氮大環等等。常用的三氮大環化合物母體有九元環的1,4,7-三氮雜環壬烷(TACN，Ⅰ)、十元環的1,4,7-三氮雜環癸烷(TACD，Ⅱ)、十二元環的 1,5,9-三氮雜環十二烷(TACH，Ⅲ)，見圖1。其中十元環大環三胺1,4,7-三氮雜環癸烷(TACD)的研究相對較少，鑒于此，作者所在課題組合成了十元環的大環三胺TACD[8]及側壁帶有羧酸基[9]、醇羥基、苯丙咪唑基的衍生物，并研究了部分配合物的晶體結構[10～12]。在此，對大環三胺單體及其衍生物的合成方法進行了探討。

圖1 大環三胺類化合物結構式

1 大環三胺單體的合成

大環三胺單體的合成方法主要有以下兩種：

(1)Koyama-Yoshino三步法[13,14]

該合成方法于1972年首次報道，產率20%左右,合成路線見圖2。

圖2 Koyama-Yoshino三步法合成大環三胺單體路線

該法反應分為三步：即二乙撐三胺(m=1)或二丙撐三胺(m=2)經過磺酰化保護，然后與二氯代烴，如1,2-二溴乙烷(n=1)或1,3-二溴丙烷(n=2)等在堿性條件下直接發生成環反應;最后脫保護基、堿化萃取。溶劑N,N-二甲基甲酰胺(DMF)作為一種偶極非質子溶劑，是環化反應的首選試劑。碳酸鉀作為中和試劑，在環化反應中的作用非常重要。一方面，它能部分奪取Ts3N3鏈端仲氮上的氫，使Ts3N3活化，相當于堿性試劑；另一方面，鉀離子大小與九到十五元環的空腔大小相匹配，可起到模板離子的作用，促進成環反應。該法的反應步驟較少，操作簡單，但產率低，在相當一段時間里很少受到關注。1989年，Chavez等[15]改進了反應條件，使該法的產率達到80%，其中要求二溴乙烷過量、反應時間較長，但具體反應條件沒有說明，需要進行探索。

作者參照這一方法合成了十元環的1,4,7-三氮雜環癸烷(TACD)[8]，并優化了實驗條件，提高了產率。合成路線見圖3。

圖3 TACD的合成路線

在此反應中，首先對二乙撐三胺進行磺酰化，然后以DMF作溶劑，和1,3-二溴丙烷在堿金屬碳酸鹽存在下進行環化得到環化產物Ⅴ，省去了1,3-丙二醇的磺酰化以及對甲苯磺酰胺的鈉鹽化步驟，簡化了操作，節省了溶劑。作者探索了反應時間、反應溫度以及反應物的配比對產率的影響，發現反應時間和反應溫度對產率影響不大，但反應物的配比對產率的影響較大，當1,3-二溴丙烷與反應物Ⅳ的配比為2.5∶1時，產率達到80%，這一結果與文獻[16]吻合。另外，在得到配體的鹽酸鹽及中性配體時，并沒有采用堿化萃取，而是將化合物Ⅵ溶于少量蒸餾水中，然后過717#強堿性陰離子交換樹脂進行離子交換實現分離提純。這一改進比較環保，符合綠色化學的原則。

表1 化合物Ⅳ、Ⅴ、Ⅱ的熔點及元素分析結果

(2) Richman-Atkins五步法[17，18]

這一方法是合成大環多胺類配體的最為經典的方法，合成路線見圖4。

圖4 Richman-Atkins五步法合成大環三胺單體路線

該法反應分為五步：第一步與Koyama-Yoshino法相同，即二乙撐三胺(m=1)或二丙撐三胺(m=2)經過磺酰化保護;第二步反應的實質是將第一步反應的反應物活化，這是此法的關鍵之處;第三步將1,2-二溴乙烷(n=1)或1,3-二溴丙烷(n=2)經過磺酰化保護;第四步關環;最后一步與Koyama-Yoshino法相同，即脫保護基、堿化萃取。此法于1974年由Richman等[17]首先提出，研究對象為九至二十一元環合物，包括3～7個氮或氧原子，產率在40%～90%之間。由于該法通常能夠獲得令人滿意的產率，因此立即成為合成環合物的常用方法。由于第二步反應物被大大活化，使關環反應不僅非常容易進行且比較徹底。這樣不僅大幅縮短了反應時間，而且反應體系也不需要高度稀釋。產率一般可達70%～80%。但該方法步驟較多，保護和去保護耗費試劑量較大，操作不便，條件要求高；第二步反應需要在絕對無水條件下進行；為使Ts3N3能全部轉化為二鈉鹽形式，需要較長的反應時間；制得的Ts3N3二鈉鹽不能放置，必須立即與對甲苯磺酸乙二酯反應。

2 大環三胺衍生物的合成

通過對大環三胺上三個自由仲氮原子的修飾，可以得到各種以大環三胺為骨架的不同配體，大環三胺衍生物的合成方法大體有以下三種：

2.1 大環三胺單體與親電試劑直接取代法[19,20]

該方法以大環三胺單體為起始原料，與氯代烴等親電試劑直接反應，是合成部分取代或全取代的大環三胺衍生物的最為簡便常用的方法。張聞[16]用一步法合成得到了側壁帶有苯并咪唑基的單取代、雙取代和三取代的大環三胺(TACN)衍生物配體，并根據溶解度的不同將它們分開。對于全取代的大環三胺衍生物，合成的關鍵在于控制反應物的物質的量之比，用大環三胺與稍多于3倍量的親電試劑反應便可得到。而對于部分取代的大環三胺衍生物，則還需要控制諸如加料次序和速度、反應時間、溶劑等反應條件。該方法的缺點是副產物較多、提純繁瑣，且產率不高。

作者用這一方法合成了十元環TACD的側壁帶有羧酸基[9]的二取代衍生物L1、三取代衍生物L2、三取代醇羥基的衍生物L3等。合成路線見圖5。

圖5 化合物 L1、L2、L3的合成路線

化合物L1的合成：稱取0.954 g (3.85 mmol) TACD·3HCl和過量的氯乙酸1.323 g (14 mmol)溶于20 mL水中，在45℃、攪拌條件下，將1.4 g (58 mmol)LiOH分批加入，使混合液的pH值維持在10～11之間，反應48 h，放置至室溫，用6 mol·L-1的HCl調pH值為2，在旋轉蒸發器中蒸干(含有L1和L2)，加入無水乙醇，L1的鹽酸鹽以白色沉淀形式析出，過濾，收集濾液，殘渣用熱乙醇洗滌2次，得L1·HCl 0.474 g，產率38.9%，m.p. 278.4～286℃。C13H24N3O6Cl元素分析實測值(理論值),%：C 44.94(44.13)，H 6.37(6.19)，N 12.41(12.74)。 IR(KBr,cm-1):2858 m,1726 s,1600 m,1399 s,1325 m,1213 s。1HNMR (400 MHz,D2O),δ:3.76 (6H,CH2CO),3.48 (12H,CH2NCH2),2.24 (2H,CCH2C)。MS,m/z:317.6 (M+)。

化合物L2的合成：將上述濾液以及洗滌液合并，加入少量乙醚，有白色沉淀析出，過濾除去濾渣，收集濾液，蒸干溶劑，再溶于少量的無水乙醇中，加入乙醚。重復3次，得到純的液態配體L2。1HNMR (400 MHz,D2O),δ: 3.89 (4H,NCH2CO2),3.45 (12 H,CH2NCH2),2.17 (2H,CH2C)。MS,m/z:259.4 (M+)。

化合物L3的合成：準確稱取1.26 g (5 mmol) TACD·3HCl，將其溶解在2 mL水中，另加入0.6 g(15 mmol) NaOH，因NaOH與TACD·3HCl中的HCl劇烈反應，有刺激性的白色煙霧出現。稍后固體物質全部溶解，再在上述水溶液中加入5 mL乙醇，攪拌約2 min后放入冰箱中過夜。將溶液過濾，除去結晶的NaCl，然后將濾液放置在0℃以下(冰水浴)。稱取1 g(0.017 mmol)環氧丙烷，緩慢滴入到上述濾液中(因環氧丙烷的沸點很低，極易揮發，因此滴加過程一定要緩慢。環氧丙烷與TACD的反應為放熱反應，所以放出的熱量有可能使環氧丙烷揮發掉)。將滴加完畢的溶液密閉在具塞錐形瓶中(一定要密閉，以確保反應體系中的環氧丙烷能徹底反應完全),靜置24 h。然后將溶液進行旋蒸，以除去溶液中的乙醇和少量水。最后得到略帶黃色的油狀物，該油狀物中含有痕量的NaCl。將油狀物溶解在最少量的異丙醇中，過濾，將濾液旋蒸，得到純的配體三-(2-羥基丙基)-1,4,7-三氮雜環癸烷(L3)0.89 g，產率52%。1HNMR (400 MHz,D2O)，δ:3.9～4.3 (3H,CCHO),2.6～3.4(18H,CH2NCH2),1.8～2.2 (2H,CCH2C)，1.1(9H,CCCH3O)。

2.2 經Ts保護-去保護步驟取代法[21～23]

該法適用于合成部分取代的大環三胺衍生物，反應路線見圖6。

圖6 Ts基部分保護的大環三胺衍生物的合成路線

該方法的優點是,根據需要可在不同部位進行Ts基保護，然后再脫保護，得到二取代和單取代的大環三胺衍生物以及不對稱取代的衍生物。缺點是反應步驟較多，在Ts基去保護的過程中，某些活性側鏈會發生變化。

2.3 經原胺合成法[24～28]

原胺又稱三環三氨基甲烷(Ⅶ)，是由大環三胺與原甲酸乙酯[HC(OEt)3]或二甲基甲酰胺二甲基縮醛[(CH3O)2CHN(CH3)2]反應[29～31]制得的。由于原胺只能在一個氮上發生反應，所以該方法可由原胺與二氯代烴等親電試劑以2∶1的量進行反應而生成雙環化合物，也可首先由原胺與親電試劑以1∶1的量進行反應生成單取代的衍生物，然后再和另一種親電試劑進行反應而生成帶有各種不同基因的混合側鏈的大環三胺衍生物，見圖7。因此，該方法適合于合成雙環化合物及側壁帶有不同基團的混合側鏈的大環三胺衍生物。該方法的缺點是原胺的合成比較困難、產率不高，其應用并不廣泛。

圖7 大環三胺衍生物的原胺合成法合成路線

3 結語

由于大環三胺是一類很有用的小環配體，以其為基本骨架可以設計合成各種不同的配體，在分子設計、生物酶模擬以及工業生產方面具有廣闊的研究和應用前景。對大環三胺單體及其衍生物的合成方法進行了探討，可為大環三胺類化合物的相關研究提供參考。

參考文獻：

[1] Bao S S,Chen G S,Wang Y,et al.Immobilization of triazacyclononane into the metal phosphonate Backbones[J].Inorg Chem,2006,45(3)：1124-1129.

[2] Wang C F,Zuo J L,Bartlett B M,et al.Symmetry-based magnetic anisotropy in the trigonal bipyramidal cluster [Tp2(Me3tacn)3Cu3Fe2(CN)6]4+[J].J Am Chem Soc,2006,128(22): 7162-7163.

[3] Romakh V B,Therrien B,Fink G S,et al.Dinuclear manganese complexes containing chiral 1,4,7-triazacyclononane-derived ligands and their catalytic potential for the oxidation of olefins,alkanes,and alcohols[J].Inorg Chem,2007,46(4):1315-1331.

[4] Alexander V.Design and synthesis of macrocyclic ligands and their complexes of lanthanides and actinides[J].Chem Rev,1995,95(2):273-342.

[5] Tei L,Bencini A,Blake A J,et al.Co-ordination chemistry of amino pendant arm derivatives of 1,4,7-triazacyclononane[J].Dalton Trans,2004,(13): 1934-1944.

[6] 劉羿,向清祥,游勁松,等.雙核配合物作為人工酶的新進展[J].化學研究與應用，2001,13(6)： 605-610.

[7] Muller A,Peters F,Pope M T,et al.Polyoxometalates: Very large clusters-nanoscale magnets[J].Chem Rev,1998,98(1): 239-272.

[8] 郭惠,王曉莉,李珺,等.大環三胺銅(Ⅱ)配合物催化羧酸酯水解動力學研究[J].無機化學學報,2008,24(1): 37-42.

[9] Guo H,Shao X J,Li J,et al.Synthesis,structures and properties of cobalt(Ⅲ) and iron(Ⅲ) complexes with a new triazamacrocycle，1,4-diacetate-l,4,7-triazacyclodecane[J].J Chem Coord,2008,61(22):3610-3619.

[10] Guo H,Li J,Ren Y W,et al.Two novel two-dimensional frameworks with channels built from hydrogen bonds: Structures and properties study on copper(Ⅱ) and nickle (Ⅱ) complexes of the macrocyclic ligand 1,4,7-triazacyclodecane (TACD)[J].Journal of Chemical Crystallography,2007,37(4):255-263.

[11] Guo H,Ren Y W,Li J,et al.Acetonitriledichloro(1,4,7-triazacyclodecane) cobalt(Ⅲ) perchlorate[J].Acta Crystal Section E,2005,E61(Part 6):m1080-m1081.

[12] Guo H,Zhu H Y,He X L,et al.Crystal structures and theoretical calculation of Zn(Ⅱ) and Cu(Ⅱ) supramolecular complexes based on macrocyclic triamine ligand 1,4,7-triazacyclodecane (TACD)[J].Chinese Journal of Chemistry,2007,25(6): 784-790.

[13] Koyama H,Yoshino T.Syntheses of some medium sized cyclic triamines and their cobalt(Ⅲ) complexes[J].Bull Chem Soc Jpn,1972,45(2):481-484.

[14] Yang R,Zompa L J.Metal complexes of cyclic triamines.1.Complexes of 1,4,7-triazacyclononane ([9]aneN3) with nickel(Ⅱ),copper(Ⅱ),and zinc(Ⅱ)[J].Inorg Chem,1976,15(7):1499-1502.

[15] Chavez F,Sherry A D.A simplified synthetic route to polyaza macrocycles[J].J Org Chem,1989,54(12):2990-2992.

[16] 張聞.三氮小環及其苯并咪唑衍生物的合成與配合物的研究[D].南京：南京大學,2000.

[17] Richman J E,Atkins T J.Nitrogen analogs of crown ethers[J].J Am Chem Soc,1974,96(7): 2268-2270.

[18] Graeme H S,Rodney J G.Improved Richman-Atkins syntheses of cyclic polyamines particularly 1,4,7-triazacyclononane (TACN) and 1,4,7-triazacyclononane (TACD),with the aid of cation-exchange in purification and isolation[J].Aust J Chem,1984,37(5):959-970.

[19] Vaira M D,Mani F,Stoppioni P.A general and very straightforward route to the selectiveN-functionalization of 1,4,7-triazacyclononane with imidazole groups.Crystal structure determinations of nickel(Ⅱ),copper(Ⅱ) and zinc(Ⅱ) complexes[J].Inorg Chim Acta,2000,303(1):61-69.

[20] Li Q X,Luo Q H,Li Y Z,et al.A study on mono-,bis- and tris-N-functionalized 1,4,7-triazacyclononane with benzimidazolyl groups and their nickel(Ⅱ) complexes[J].Inorg Chim Acta,2005,358(3):504-512.

[21] Wieghardt K,Tolksdorf I,Herrmann W.Coordination chemistry of the bimacrocyclic,potentially binucleating ligand 1,2-bis(1,4,7-triaza-1-cyclononyl)ethane (dtne).Electrochemistry of its first transition series metal(Ⅱ,Ⅲ) complexes.Characterization of the new hemerythrin model complex [Fe2(dtne)(μ-O)(μ-CH3CO2)2]Br2·H2O[J].Inorg Chem,1985,24(8):1230-1235.

[22] 王紅軍,吳成泰.橋連雙-(三氮雜環壬烷)化合物的合成[J].有機化學,1999,19(2):171-175.

[23] Sessler J L,Sibert J W.On the synthesis of unsymmetrical bis(macrocyclic) ligands[J].Tetrahydron,1993,49(39):8727-8738.

[24] Young M J,Chin J.Dinuclear copper(Ⅱ) complex that hydrolyzes RNA[J].J Am Chem Soc,1995,117(42):10577-10578.

[25] Zhang X P,Hsieh W Y,Margulis T N,et al.Binuclear copper(Ⅱ) complexes of bis(1,4,7-triazacyclononane) ligands containing tri- and tetramethylene bridging groups.An equilibrium and structural study[J].Inorg Chem,1995,34(11):2883-2888.

[26] Haidar R,Ipek M,Gupta B D,et al.Copper(Ⅱ) complexes of bis(1,4,7-triazacyclononane) ligands with polymethylene bridging groups: An equilibrium and structural study[J].Inorg Chem,1997,36(14): 3125-3132.

[27] DasGupta B,Haidar R,Hsieh W Y,et al.Zinc(Ⅱ) complexation with bis(1,4,7-triazacyclononane) ligands containing polymethylene linker groups.An equilibrium and structural study[J].Inorg Chim Acta,2000,306(1): 78-86.

[28] Graham B,Grannas M J,Hearn M T W,et al.Coordination chemistry of a novel tetramacrocyclic ligand derived from 1,4,7-triazacyclononane: Synthesis,structure,and properties of nickel(Ⅱ) and copper(Ⅱ) complexes[J].Inorg Chem,2000,39(6): 1092-1099.

[29] Weisman G R,Vachon D J,Johnson V B,et al.Selective N-protection of medium-ring triamines[J].J Chem Soc Chem Commun,1987,(12):886-887.

[30] Weisman G R,Johnson V,Fiala R E.Tricyclic orthoamides: Effects of lone-pair orientation upon NMR spectra[J].Tetrahedron Letters,1980,21(38): 3635-3638.

[31] Atkins T J.Tricyclic trisaminomethanes[J].J Am Chem Soc,1980,102(20): 6364-6365.