L-(-)-二鄰甲基苯甲酰酒石酸的合成研究

酒石酸是拆分堿性化合物的常用手性試劑，應(yīng)用廣泛[1]。在酒石酸的關(guān)鍵官能團(tuán)——羧基的鄰近引入多個極性基團(tuán)(如芳酰基)，可增強(qiáng)酒石酸對被拆分物的識別作用，當(dāng)其與對映體成鹽時，會形成兩個以上接觸點(diǎn)，提高拆分能力，如L-二苯甲酰酒石酸的拆分效果遠(yuǎn)優(yōu)于L-酒石酸[2]。同時，若能增強(qiáng)酒石酸的酸堿性也利于非對映異構(gòu)體鹽的形成，特別是當(dāng)被拆分的外消旋物是弱堿時更為重要[3]。

外作者在此以鄰甲基苯甲酸和二氯亞砜為原料，合成了鄰甲基苯甲酰氯(Ⅱ)；再以此中間體與L-酒石酸反應(yīng)，生成L-(-)-二鄰甲基苯甲酰酒石酸酐(Ⅲ)；該酸酐經(jīng)水解得到目標(biāo)化合物L(fēng)-(-)-二鄰甲基苯甲酰酒石酸(Ⅳ)。探討了相關(guān)因素對合成反應(yīng)的影響，并確定了最佳的合成工藝條件。合成路線如下：

1 實驗

1.1 試劑與儀器

L-酒石酸、鄰甲基苯甲酸、二氯亞砜、甲苯，均為化學(xué)純。

X-4型數(shù)字顯微熔點(diǎn)測定儀，Bruker-300型核磁共振儀，IRPrestige-21型紅外分析儀，WZZ-2B型自動旋光儀。

1.2 方法

1.2.1 鄰甲基苯甲酰氯(Ⅱ)的合成[4]

在裝有回流冷凝器(與氣體吸收裝置相連)的250 mL圓底燒瓶中加入27.2 g(200 mmol)鄰甲基苯甲酸和60.0 g(500 mmol)新蒸的二氯亞砜，攪拌下加熱回流4 h，再減壓蒸去未反應(yīng)的二氯亞砜，得到無色透明液體鄰甲基苯甲酰氯30.1 g，產(chǎn)率97.3%。

1.2.2 L-(-)-二鄰甲基苯甲酰酒石酸酐(Ⅲ)的合成

取12.2 g(81 mmol)L-酒石酸和50 mL甲苯于帶回流裝置的250 mL圓底三口燒瓶中，加熱至90℃，用恒壓滴液漏斗緩慢滴加30.1 g(195 mmol)鄰甲基苯甲酰氯，攪拌下回流反應(yīng)3 h，自然冷卻至室溫，析出晶體，抽濾，甲苯洗滌，干燥，得到白色晶體L-(-)-二鄰甲基苯甲酰酒石酸酐28.9 g，產(chǎn)率96.8%。

1.2.3 L-(-)-二鄰甲基苯甲酰酒石酸(Ⅳ)的合成

在裝有回流冷凝器的250 mL圓底燒瓶中加入28.9 g(78 mmol)L-(-)-二鄰甲基苯甲酰酒石酸酐和80 mL蒸餾水，攪拌回流反應(yīng)2 h，冷卻至室溫，析出白色晶體，過濾，用甲苯重結(jié)晶，得到白色晶體L-(-)-二鄰甲基苯甲酰酒石酸28.2 g,產(chǎn)率93.6%。三步總產(chǎn)率88.2%。

2 結(jié)果與討論

2.1 鄰甲基苯甲酰氯用量對化合物Ⅲ產(chǎn)率的影響

固定L-酒石酸用量為1.0 mol，考察鄰甲基苯甲酰氯用量對化合物Ⅲ產(chǎn)率的影響，結(jié)果見表1。

表1 鄰甲基苯甲酰氯用量對化合物Ⅲ產(chǎn)率的影響

由表1可看出,鄰甲基苯甲酰氯用量對化合物Ⅲ的產(chǎn)率影響較大，當(dāng)其用量由2.0 mol增加至2.4 mol時，化合物Ⅲ的產(chǎn)率由90.5%提高到96.8%；再繼續(xù)增加鄰甲基苯甲酰氯的用量，產(chǎn)率提高不顯著。考慮到經(jīng)濟(jì)因素，鄰甲基苯甲酰氯的用量以2.4 mol為宜，即L-酒石酸與鄰甲基苯甲酰氯的摩爾比為1.0∶2.4。

2.2 回流反應(yīng)時間對化合物Ⅲ產(chǎn)率的影響

其它條件不變，考察回流反應(yīng)時間對化合物Ⅲ產(chǎn)率的影響，結(jié)果見表2。

由表2可看出,當(dāng)回流反應(yīng)時間為3 h時，化合物Ⅲ的產(chǎn)率就達(dá)到96.8%；繼續(xù)延長回流反應(yīng)時間，產(chǎn)率基本保持不變。因此，回流反應(yīng)時間以3 h為宜。

表2 回流反應(yīng)時間對化合物Ⅲ產(chǎn)率的影響

2.3 酸酐水解時間對化合物Ⅳ產(chǎn)率的影響(表3)

表3 酸酐水解時間對化合物Ⅳ產(chǎn)率的影響

由表3可看出，酸酐水解時間對化合物Ⅳ的產(chǎn)率影響顯著。當(dāng)酸酐水解時間為0.5 h時，化合物Ⅳ產(chǎn)率較低、酸酐未完全水解；當(dāng)酸酐水解時間為2 h時，化合物Ⅳ產(chǎn)率為93.6%；繼續(xù)延長酸酐水解時間，化合物Ⅳ產(chǎn)率增加不明顯。因此，酸酐水解時間以2 h為宜。

2.4 最佳條件下的擴(kuò)大實驗

在L-酒石酸與鄰甲基苯甲酰氯摩爾比為1.0∶2.4、回流反應(yīng)時間為3 h、酸酐水解時間為2 h的最佳工藝條件下，依次將目標(biāo)化合物的規(guī)模擴(kuò)大到200 g、1000 g和5000 g，各進(jìn)行3次平行實驗，總產(chǎn)率分別為88.3%、88.2%、88.4%。結(jié)果表明，所確定的優(yōu)化合成工藝重現(xiàn)性好。

3 結(jié)論

以鄰甲基苯甲酸和二氯亞砜為原料，合成了鄰甲基苯甲酰氯；再將L-酒石酸與鄰甲基苯甲酰氯反應(yīng)，生成L-(-)-二鄰甲基苯甲酰酒石酸酐；該酸酐經(jīng)水解得到了目標(biāo)化合物L(fēng)-(-)-二鄰甲基苯甲酰酒石酸。最佳工藝條件為：L-酒石酸與鄰甲基苯甲酰氯的摩爾比1.0∶2.4、回流反應(yīng)時間3 h、酸酐水解時間2 h。在此條件下，總產(chǎn)率達(dá)到88.2%。該合成方法工藝簡單、操作簡便、產(chǎn)率較高、產(chǎn)品純度好、重現(xiàn)性好，具有較好的工業(yè)應(yīng)用前景。

參考文獻(xiàn)：

[1] 車超，代星,毛淑芬，等.手性仲丁胺的制備拆分和光學(xué)純度的測定[J].有機(jī)化學(xué),2003,23(4): 390-392.

[2] 呂秀娟，梅璐璐，施小新.手性拆分劑L-二苯甲酰酒石酸和L-二乙酰酒石酸的合成研究[J].精細(xì)化工中間體，2005，35(4):12-14.

[3] 李根容,李志良.手性藥物拆分技術(shù)研究進(jìn)展[J].中國新藥雜志,2005,14(8): 969-973.

[4] 樊能廷.有機(jī)合成事典[M].北京：北京理工大學(xué)出版社,1992: 328.