1-叔丁氧羰基-4-(4,5-二氨基-3-甲基苯基)哌嗪的合成研究

在現代制藥工業中，苯并咪唑類化合物一直扮演著非常重要的角色。其中1-叔丁氧羰基-4-(4,5-二氨基-3-甲基苯基)哌嗪(Ⅰ)，是一個非常重要的、有效的構建新型苯并咪唑類化合物的分子模塊[1]。國外專利報道了化合物Ⅰ的合成(圖1)，但該合成路線冗長、合成效率較低。

圖1 1-叔丁氧羰基-4-(4,5-二氨基-3-甲基苯基)哌嗪的合成路線

為了縮短化合物Ⅰ的合成路線，提高合成效率，作者在此利用Buchward研究組報道的Ullmann偶聯反應，以4-碘-2-甲基-6-硝基苯胺(Ⅹ)和1-叔丁氧羰基哌嗪(Ⅷ)為原料、以碘化亞銅為催化劑合成得到了中等產率的1-叔丁氧羰基-4-(4-氨基-3-甲基-5-硝基苯基)哌嗪(Ⅺ)，再經還原得到了目標化合物Ⅰ,其合成路線見圖2。

圖2 化合物Ⅹ還原得到化合物Ⅰ的合成路線

1 實驗

1.1 試劑與儀器

所用試劑均為市售化學純或分析純。

SHZ-3型水循環真空泵；78-1型磁力加熱攪拌器；LT型電子天平；RZ-52型旋轉蒸發儀；ARX-400型核磁共振儀。

1.2 步驟

1.2.1 1-叔丁氧羰基-4-(4-氨基-3-甲基-5-硝基苯基)哌嗪(Ⅺ)的合成

將27.8 g(100.0 mmol)化合物Ⅹ、55.87 g(300.0 mmol)化合物Ⅷ、1.90 g(0.10 mmol)碘化亞銅、18.62 g(300.0 mmol)乙二醇和64.0 g(300.0 mmol)磷酸鉀加入150 mL異丙醇中(碘化亞銅和磷酸鉀研成粉末)，密封攪拌18 h。TLC顯示有3個主要產物，目標產物在TLC板上顯示強烈的紅色。待冷卻后，將反應混合物濃縮直接在硅膠柱上分離[2]。首先用二氯甲烷-甲醇-28%氨水(333∶6.7∶1)洗滌除去2個副產物，然后用二氯甲烷-甲醇-28%氨水(500∶7.5∶1)洗脫，得到17.50 g化合物Ⅺ,產率為52%。

1.2.2 1-叔丁氧羰基-4-(4,5-二氨基-3-甲基苯基)哌嗪 (Ⅰ)的合成

在反應瓶中加入8.41 g(25.0 mmol)化合物Ⅺ、841 mg 10% Pd/C、50 mL乙醇, 然后加入450 mL甲醇, 攪拌15 h。過濾, 減壓旋蒸除溶劑，得化合物Ⅰ。

2 結果與討論

2.1 化合物Ⅺ的合成

化合物Ⅹ經一步氨基化反應得到化合物Ⅺ,其1HNMR(CDCl3)，δ:1.49(s, 9H), 2.24(s, 3H), 3.00(m, 4H), 3.58(m, 4H), 6.01(br s, 2H), 7.11(s, 1H), 7.49(s, 1H)。ESI-MS 質譜，m/z: 337(MH+)。C16H24N4O4元素分析實驗值(理論值,%): C 57.32(57.13), H 7.26(7.19), N 16.51(16.66)。

表1 1-叔丁氧羰基-4-(4-氨基-3-甲基-5-硝基苯基)哌嗪1HNMR譜解析表

2.2 化合物Ⅰ的合成

化合物Ⅺ經還原得到化合物Ⅰ，其ESI-MS 質譜,m/z: 307(MH+)。 化合物Ⅰ可以直接用于進一步反應。因其易被氧化, 可以保存它的前端化合物Ⅺ。

2.3 討論

為得到合理有效的化合物Ⅰ的合成方法，作者對合成路線進行了探索，以期提高合成效率。

(1)首先選擇易得的4-溴-2-甲基-6-硝基苯胺(Ⅻ)為起始物，與化合物Ⅷ直接偶聯得到化合物Ⅺ。再還原得到目標化合物Ⅰ，合成路線見圖3。但在合成過程中發現，化合物Ⅻ和Ⅷ的偶聯反應存在產率低、產物分布廣泛等問題，柱層析分離非常困難，即使用結晶法也很難得到目標化合物Ⅺ。

圖3 1-叔丁氧羰基-4-(4-氨基-3-甲基-5-硝基苯基)哌嗪的合成路線

(2)由于化合物Ⅻ的苯環上有一個氨基取代基，以為該氨基是引起氨基化反應復雜化的主要來源。因此，對化合物Ⅻ的氨基進行了叔丁氧羰基(Boc)保護，但未能提高合成效率，而且叔丁氧羰基保護基團也在反應過程中脫落下來，這和Buchward研究組所觀察到的結果一致[3]。

(3)嘗試通過對化合物Ⅻ氨基的乙酰化保護來提高合成效率，但乙酰化的化合物與Ⅷ的偶聯反應同樣存在產物分布廣泛、產率低等缺點。

(4)過渡金屬催化的芳烴氨基化反應一直備受研究者青睞，大部分芳烴氨基化反應是以鈀作催化劑、以特殊的有機磷化合物為配體[4]，銅催化劑體系以其價格優勢， 近來也得到了廣泛的重視[5]。故選擇了價廉、低毒的碘化亞銅催化體系。

(5)在通常情況下，碘代芳烴化合物要比溴代芳烴化合物活性高得多[6]，且4-碘-2-甲基-6-硝基苯胺(Ⅹ)的產率高于98.5%，故所確定合成路線的關鍵是化合物Ⅹ與化合物Ⅷ的偶聯反應，從TLC上觀察，該反應只有兩個副產物，所以柱層析分離非常容易。更為突出的是，該反應對空氣和水蒸氣不敏感，化學試劑和溶劑在使用時不需要預處理。該反應條件溫和，適用性強。與鈀催化劑體系相比，碘化亞銅取代了鈀催化劑，乙二醇取代了有機磷化合物dppf, K3PO4取代了t-BuONa，異丙醇取代了甲苯，在成本上具有明顯的優勢，符合綠色化學的要求。

3 結論

探討了1-叔丁氧羰基-4-(4,5-二氨基-3-甲基苯基)哌嗪的合成方法。該方法以價廉、低毒的碘化亞銅為催化劑、乙二醇為催化劑配體、磷酸鉀為堿性介質、異丙醇為溶劑，由4-碘-2-甲基-6-硝基苯胺經一步氨基化反應，得到了1-叔丁氧羰基-4-(4-氨基-3-甲基-5-硝基苯基)哌嗪，再進一步還原得到1-叔丁氧羰基-4-(4,5-二氨基-3-甲基苯基)哌嗪，反應條件溫和、步驟少、路線短、收率高、成本低，優勢明顯。

參考文獻：

[1] 邢俊德.鹽酸西替利嗪合成路線綜述[J].山西醫科大學學報，1998，29(5)：3-4.

[2] 鞠波,胡曉紅.鹽酸西替利嗪的合成[J].中國醫藥工業雜志,1998,29(3):106-107.

[3] Harris M C， Huang X H， Buchwald S L.Improved functional group compatibility in the palladium-catalyzed synthesis of aryl amines[J]. Org Lett， 2002, 4(17): 2885-2888.

[4] Baltes E， Delannoy J， Rodriguez L. 2-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinyl]-acetic acids and their amides and pharmaceutical compositions[P].EP 58 146,1982-08-18.

[5] Fagan P J，Shapiro R，Casalnuovo A,et al. Using intelligent/random library screening to design focused libraries for the optimization of homogeneous catalysts: Ullmann ether formation[J]. J Am Chem Soc， 2000, 122(21): 5043-5051.

[6] 王健君,楊雪艷,吳范宏.鹽酸西替利嗪的改進合成[J].華東理工大學學報,2002,28(6):668-670.