不同劑量鹽酸氨溴索對治療早產兒呼吸窘迫綜合征肺功能影響的對照研究

王德勝 ，李 薇，陳就好，鄭驚雷，劉曉萍，鐘順平，賴麗芝

（1.東莞市太平人民醫院新生兒科，廣東東莞 523900；2.東莞市人民醫院外科，廣東東莞 523018）

早產兒呼吸窘迫綜合征（NRDS）主要是由于肺發育不成熟，肺表面活性物質不足而導致肺泡萎陷，出現一系列臨床表現，是早產兒死亡的主要原因之一。目前多取用肺表面活性物（PS）替代治療，但PS半衰期短，部分需要重復給藥，費用昂貴，且氣管插入容易造成損傷。目前大量研究資料顯示鹽酸氨溴索（商品名：沐舒坦，以下簡稱氨溴索）能刺激肺泡Ⅱ細胞合成及分泌肺表面活性物質（PS），可在防治NRDS中發揮有效作用。我院2007年2月～2009年2月應用不同劑量氨溴索治療NRDS 63例，總結如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

NRDS早產兒 63例，入院后有進行性呼吸困難、呼氣性呻吟、吸氣三凹征及發紺等癥狀；體檢雙肺呼吸音減弱；全部患兒均攝胸片，根據病史、臨床表現及胸部X線檢查結果進行確診。均符合《實用新生兒學》[1]關于NRDS診斷標準。入選病例隨機分為兩組，其中治療組32例，男19例，女13例，胎齡（31.2±2.0）周，出生體重（1 532±64） g；對照組 31 例，男17例，女 14 例，胎齡（30.9±2.7）周，出生體重（1 572±83） g。全部患兒均攝胸片，按《實用新生兒學》標準進行分級，治療組胸片Ⅰ級15例、Ⅱ級12例、Ⅲ級3例、Ⅳ級2例。對照組胸片Ⅰ級14例、Ⅱ級11例、Ⅲ級4例、Ⅳ級2例。兩組一般資料比較，無顯著性差異（P＞0.05）。

1.2 方法

兩組均給予溫箱保暖、改善微循環、糾正酸中毒及抗感染、營養支持治療，根據血氣結果選擇吸氧方式；治療組予大劑量氨溴索30 mg/（kg·d），分2次用5%葡萄糖注射液10 ml稀釋后靜脈滴注，持續3～5 d；應用前后均攝胸片。治療后密切觀察臨床表現及TcSO2變化；兩組分別于治療后24、48 h行動脈血氣分析，比較 PaO2、PaCO2、PaO2/FiO2的變化。

1.3 療效評定標準

有效：治療48 h內呼吸困難、發紺、呻吟減輕，TcSaO2升高但＜85%；無效：治療48 h后癥狀無改善或繼續加重，TcSaO2＜70%。

1.4 統計學處理

所得數據用均數±標準差（x±s）及百分率（%）表示，組間比較采用方差分析。統計學分析采用SPSS 10.0軟件包進行處理，P＜0.05表示有顯著性差異。

2 結果

2.1 血氣及氧合指標

兩組治療后24、48 h動脈血氣檢查結果顯示，治療組24 h及48 h后血PaO2均較對照組升高，血PaCO2降低，血氧合指數PaO2/FiO2增加，其中治療組用藥后48 h上述血氣指標與對照組比較有顯著性差異。見表1。

表1 NRDS治療組與對照組患兒血氣、血氧合指數比較（x±s）

2.2 兩組治療效果

治療組有效21例，8例無效，其中3例放棄治療，6例給予固爾蘇氣管內滴入。對照組有效10例，無效17例，其中4例放棄治療，1例合并肺出血死亡，其胸片為NRDSⅣ級，11例給予固爾蘇氣管內滴入。兩組均未見用藥不良反應。見表2。

表2 兩組治療效果及PS應用比較

3 討論

NRDS主要發生在早產兒，這與胎兒肺未成熟合成分泌PS量不足有關。胎兒在胎齡22～24周時肺泡Ⅱ型細胞開始分泌肺表面活性物質，但量很少；隨胎齡增長，PS合成逐漸增加，在35周基本成熟，故35周以前的早產兒容易發生NRDS[1]。患兒常在生后6 h內出現呻吟、呼吸增快，進行性呼吸困難和呼吸衰竭。目前多采用肺表面活性物（PS）替代治療，但PS半衰期短，部分需要重復給藥，費用昂貴，且氣管插入容易造成損傷。目前國內外均在嘗試使用其他藥物代替或部分代替PS治療的相關研究，其中氨溴素是一類快速排除痰液藥物，其活性成分鹽酸氨溴索，可調節漿液與黏液的分泌，促進PS合成，加強纖毛擺動，增加黏液纖毛運輸系統的清除能力，使咯痰變得容易。其預防和治療ARDS的可能機制是：減少TNF-α和IL-1及相關炎性介質的釋放，抗氧化作用，及刺激肺泡Ⅱ型上皮細胞合成、分泌內源性肺表面活性物質，同時抑制磷脂酶A對肺表面活性物質的降解，增加肺的順應性[2]。上述作用機制僅在大劑量使用氨溴索才顯現，并且存在劑量依賴性[3]。體外試驗證實氨溴索在通常血藥濃度0.1～10.0μm時對鳥苷環氧化酶的基本活性沒有作用，達50～100μm才有一定的促進作用，達100μm血藥濃度對超氧化物的抑制作用可達43.3%～64.3%[4-5]。Gillissen等[6]研究在體外動物實驗中，應用大劑量氨溴索，證明其不僅能促進肺泡Ⅱ型細胞合成、分泌PS，同時還減少中性粒細胞和巨噬細胞氧化物的釋放，并能抑制細胞因子和花生四烯酸代謝產物的生成，顯示出其抗氧化、抗感染特性，這些作用均能阻斷NRDS病程進展，為臨床應用大劑量氨溴索治療NRDS提供了有力的依據。本研究在參考國內外相關研究的基礎上，在綜合治療基礎上選取大劑量氨溴索30 mg/（kg·d）治療NRDS與常規劑量治療對照，結果表明，應用大劑量氨溴索治療前24 h，血 PaO2、PaO2/FiO2、TcSO2均較對照組有所改善，但兩組間均無顯著性差異（P＞0.05）；治療 24～48 h 血 PaO2、PaO2/FiO2、TcSO2增高明顯大于對照組（P＜0.01），OI增加，從而提示大劑量氨溴索可以改善氧合及通氣，使患兒呼吸困難、呻吟明顯減輕。這提示應用大劑量氨溴索需在應用藥物24 h后才產生明顯的效果，這可能與氨溴索血藥濃度和在體內的代謝轉化、促進PS分泌的速度和量有關。對呼吸困難明顯、呼吸衰竭出現早的患兒仍需及時應用PS或機械通氣進行治療。通過研究早期應用大劑量氨溴索可減輕NRDS癥狀，改善氧合及通氣，從而減少氣管插管率及機械通氣的副作用，而且價廉，操作方便，簡單安全，可起到部分替代PS作用。目前尚未見大劑量氨溴索治療NRDS副作用的文獻報道，本研究也未觀察到應用大劑量氨溴索所致的不良反應。

綜上所述，大劑量氨溴索對NRDS有較好的療效，能有效防治NRDS；早期應用可避免氣管插管，減少使用PS節省醫療費用。同時由于簡單方便而且價格便宜，對不具備使用機械通氣條件的醫療單位或無法承受應用PS所需高昂費用的NDRS患兒可優先考慮使用大劑量氨溴索治療，該法值得臨床大力推廣應用。

[1]金漢珍,黃德珉,官希吉.實用新生兒學[M].3版.北京:人民衛生出版社,1999:421-427.

[2]趙云平,蔣耀.沐舒坦預防和治療ARDS研究進展[J].創傷外科雜志,2001,3(2):145-147.

[3]張國清,朱光發,周新.大劑量沐舒坦防治呼吸窘迫綜合征的研究進展[J].國外醫學:呼吸系統分冊,2003,23(2):76-78.

[4]Severina IS,Bussygina OG,Pyatakova NV,et al.Ambroxol as an inhibitor of nitricoxide-depende nt activation of soluble guanylate cyclase[J].Eur JPharmacol,2000,407(1-2):61-64.

[5]Cho Y,Jang YY,Han ES,et al.The inhibitory effect of ambroxol on hypochlorous acid-induced tissue damage and respiratory burst of phagocytic cells[J].Eur JPharmacol,1999,383:83-91.

[6] Gillissen A,Bartling A,Seboen S,et al.Antioxidant function of ambroxol in mononuclear and polymorphonuclear cells in vitro[J].Lung,1997,(175):235.