干擾素治療乙肝病毒相關性腎炎的Meta分析

曹春蕊 尹勝杰 白玉如 于巖巖

HBV是具有泛嗜性的病毒，以感染肝組織為主，此外，還可感染多種組織和器官，造成相應的病變，如乙肝病毒相關性腎炎(乙肝腎)，患者可出現腎功能損害，乙肝腎最常見的病理學改變是膜性腎小球腎炎及膜性增殖性腎病。對于乙肝腎的治療，以往以糖皮質激素為主，主要目的在于降低尿蛋白，激素雖能控制尿蛋白，但長期應用，乙肝病毒復制增加，有加重肝炎的可能。中藥治療乙肝腎目前也缺乏循證醫學的證據。目前，乙肝腎的治療已經轉變為以抗病毒治療為主，抗HBV的藥物主要包括兩大類，即干擾素類和新的核苷(酸)類似物，干擾素是最早應用的抗HBV藥物，已經有一些治療乙肝腎的臨床報道，因此我們對干擾素治療乙肝腎的臨床實驗進行了Meta分析，以評價干擾素治療乙肝腎的效果，為臨床選擇治療方案提供較為合理的依據。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準及排除標準 文獻以隨機對照實驗、隊列研究和臨床對照試驗為研究對象，并提供病例入選標準［1，2］:(1)血清HBsAg陽性;(2)患腎小球腎炎，并可除外狼瘡性腎炎等繼發性腎小球疾病;(3)腎組織切片上有HBV抗原。其中第3條為必備條件。對腎組織切片上有 HBsAg存在，血清中HBsAg陰性者，亦可診斷為乙肝病毒相關性腎炎。排除標準:排除非病例對照試驗、質量評分低的研究、重復發表及不符合納入標準的文獻［3］。研究方案:研究組為干擾素治療，劑量可因人而異(按體表面積計算)，療程3個月以上。對照組為對癥治療。療效判定標準以治療結束時的結果為準，主要統計尿蛋白陰轉率，隨訪時的療效作為參考。文獻質量要求Jadad評分≥3分。隨訪年限要求6個月以上。

1.2 檢索的數據庫及檢索方法 由兩名研究者獨立進行文獻質量評估及交叉核對。檢索的數據庫包括Pubmed、Cochrane、Embase、OVID、CNKI、CBM 和學位論文，手工檢索現有臨床資料及會議論文。文獻檢索方法:英文檢索詞為interferon，nephritis或 membranous Glomerulonephritis，并 以 human、Meta－analysis、randomized controlled trial、clinical controlled trial、cohort study 和English限制。中文檢索詞為干擾素、乙肝相關性腎炎、隨機對照試驗和臨床對照試驗。

1.3 異質性檢驗 采用STATA 9.0軟件進行分析。對各研究組的尿蛋白好轉率的優勢比(OR)值進行異質性檢驗。如果OR齊性，采用固定效應模型M－H法做合并效應量估計。如果OR非齊性，則采用隨機效應模型進行分析。異質性檢驗時，以P＜0.05認為資料具有異質性。

1.4 發表偏倚的評估 以納入分析的各研究的OR值為橫坐標，logOR值為縱坐標繪制漏斗圖，根據其對稱性評估發表偏倚，并以Egger偏倚線性回歸方法分析發表偏倚。P＞0.05提示無發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻入選情況 共納入5篇，其中隊列研究3篇，隨機對照實驗1篇，臨床對照實驗1篇，涉及患者72例。各項研究的臨床資料見表1、2。將各研究的數據輸入STATA 9.0軟件，進行Meta分析后的結果見表3。

表1 納入分析的各研究的基本情況

2.2 發表偏倚 雖然納入的研究較少，但漏斗圖基本對稱，提示存在發表偏倚的可能性較小。以STATA9.0軟件進行Egger偏倚線性回歸分析，P=0.668，P＞0.05提示無發表偏倚。見圖1。

表2 臨床實驗設計

表3 各研究的OR值及95%可信區間

2.3 研究結果 總的尿蛋白好轉率是53%，各研究合并的OR值為6.358，95%可信區間:3.033～13.330，應用固定效應模型檢驗，χ2=4.57，P=0.335 ，I2=12.4%，P ＞0.1，顯示各研究具有同質性。即干擾素治療乙肝腎可明顯使尿蛋白好轉。

2.4 敏感度分析 敏感度分析顯示，較長療程(6～12個月)及較高劑量(IFN－a 5 MU，7/W)的治療未顯示出更好的治療效應。將Jadad評分為高質量的文獻［8］排除后，其余文獻進行敏感度分析，結果表明，IFN－a治療乙肝腎的效應無顯著改變。

2.5 不良反應 臨床上最常見的不良反應是“流感樣”癥狀，包括發熱、寒戰、肌痛、關節痛、頭痛和乏力等。這些癥狀大多發生在治療開始的前3 d內，并隨著劑量的增加而加重，絕大部分患者能夠耐受。中性粒細胞減少癥及血小板減少性紫癜也有發生。其他常見不良反應包括脫發、體重減輕、情緒低落等。本組文獻未報道發生失代償期肝疾病及肝功能衰竭事件。6例患者因不良反應較重退出實驗，總退出率8.3%。

3 討論

干擾素作為免疫調節抗病毒藥，治療乙肝腎可使HBeAg陰轉，HBV－DNA陰轉，部分患者甚至達到HBsAg陰轉。我們知道，細胞免疫低下、HBeAg和 HBV－DNA與乙肝腎的發病機制有關［9－12］，故調節免疫抗病毒是治療乙肝腎的關鍵。核苷類藥物雖能有效降低HBV－DNA，但HBeAg及HBsAg陰轉率較干擾素低，且大部分核苷類藥物無兒童用藥經驗，對乙肝腎的療效有待進一步的臨床試驗證實。我們進行的Meta分析結果表明，干擾素治療乙肝腎可有效控制尿蛋白，療效確切，長期隨訪，效果穩定，無嚴重不良反應出現。尿蛋白陰轉還可能與HBeAg陰轉有關，希望以后能進行尿蛋白陰轉和HBeAg陰轉(或HBV－DNA陰轉)相關關系的回歸分析。各研究的病例退出率極低，也說明試驗方法安全有效。本研究結果可為臨床治療提供參考。但由于以下幾方面原因，應用以上分析結果仍需慎重:(1)納入的試驗多質量低下，隨機對照試驗未描述隨機化方法、隨機分配方案的隱藏及盲法評估。(2)樣本含量小，直接影響試驗的質量，也有可能出現實驗結果的偏差。(3)僅以尿蛋白作為評價腎功能的指標，未能完全統一到腎小球濾過率。(4)本研究僅檢索應用中文及英文發表的相關文章，而其他語種有可能發表陰性結果的研究。

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