益氣養(yǎng)陰方藥治療2型糖尿病隨機對照試驗的系統(tǒng)評價*

李可建，馬麗虹

(山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東濟南 250355)

糖尿病是一組由于胰島素分泌缺陷及(或)其生物學(xué)作用障礙引起的以高血糖為特征的代謝性終身疾病，慢性高血糖會引起全身血管、神經(jīng)的損傷，導(dǎo)致各臟器功能不全和衰竭。在全世界范圍內(nèi)，2型糖尿病占糖尿病的絕大多數(shù)，且患病率呈高速增長的趨勢。近年來，益氣養(yǎng)陰方藥被廣泛應(yīng)用于2型糖尿病的治療過程中，并有大量臨床試驗研究其有效性，但目前尚未見相關(guān)系統(tǒng)評價研究。本研究旨在系統(tǒng)評價益氣養(yǎng)陰方藥治療2型糖尿病的臨床療效，篩選優(yōu)勢方藥。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

至2007年11月，采用計算機和手工相結(jié)合的方法檢索中醫(yī)藥治療2型糖尿病相關(guān)文獻(xiàn)，檢索范圍包括中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、清華同方系列數(shù)據(jù)庫、中國醫(yī)用信息資源系統(tǒng)、PubMed醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)檢索服務(wù)系統(tǒng)、Cochrane圖書館中Cochrane系統(tǒng)評價資料庫及Cochrane對照試驗注冊資料庫(各數(shù)據(jù)庫文獻(xiàn)檢索的起始日期以各數(shù)據(jù)庫收錄的最早文獻(xiàn)日期為準(zhǔn))，并追蹤查閱綜述的參考文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)試驗采用隨機對照設(shè)計方案:文章中出現(xiàn)“隨機分組”字樣;或文章中采用拋硬幣、抽簽、擲骰子、隨機數(shù)字表、計算機編碼等方法分組者;或文章中表明采用“區(qū)組隨機法”、“分層隨機法”分組;(2)診斷標(biāo)準(zhǔn)明確，為國際或國家認(rèn)可。糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)可為世界衛(wèi)生組織1985年或1999年公布的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，全國糖尿病研究專題會議提出、1980年經(jīng)衛(wèi)生部審批的糖尿病暫行標(biāo)準(zhǔn)等;中醫(yī)證型診斷標(biāo)準(zhǔn)可為中國中醫(yī)藥學(xué)會消渴病專業(yè)委員會制定的《消渴病(糖尿病)中醫(yī)分期辨證與療效評定標(biāo)準(zhǔn)》、衛(wèi)生部發(fā)布的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》、中華人民共和國中醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)等;(3)納入患者均為2型糖尿病;(4)試驗措施為益氣養(yǎng)陰方藥:中成藥所屬治法分類標(biāo)準(zhǔn)首先參照國家藥品監(jiān)督管理局安全監(jiān)管司、國家藥品監(jiān)督管理局藥品評價中心編制的《國家基本藥物－中成藥》(人民衛(wèi)生出版社，2002年)，其次參照陳馥馨主編的《新編中成藥手冊(第二版)》(中國醫(yī)藥科技出版社，1998年);中藥湯劑所屬治法分類標(biāo)準(zhǔn)參照新世紀(jì)全國高等中醫(yī)藥院校規(guī)劃教材《方劑學(xué)》(中國中醫(yī)藥出版社，2002)、彭懷仁主編的《中醫(yī)方劑大辭典》(人民衛(wèi)生出版社，2000年)，若是自擬方，其治法確定依據(jù)研究人員組方立意;(5)治療基線狀況明確、均等;(6)采用國際或國家認(rèn)可的糖尿病判效標(biāo)準(zhǔn)，至少包括顯效率、有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率、殘障率、惡化率、病死率、日常生活活動能力、生存質(zhì)量評估等終點指標(biāo)中的一項。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)試驗未明確分組方法;試驗采用非隨機分組;或文章中以“隨機抽樣法分組”、“隨機設(shè)立……組”、“隨機選定……組”等字樣描述分組過程;或采用半隨機分組:按生日、住院日、住院號、門診號等末位數(shù)字或入院順序分組;(2)試驗所納入患者出現(xiàn)糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病性高滲性非酮癥性昏迷、糖尿病乳酸性酸中毒、糖尿病腎病、糖尿病性心腦血管疾病等嚴(yán)重并發(fā)癥，或合并其他嚴(yán)重功能性、器質(zhì)性或精神性疾病;(3)試驗措施受其他治療措施干擾;(4)采用相互對照;(5)自擬判效標(biāo)準(zhǔn)，或僅以中間指標(biāo)作為判效標(biāo)準(zhǔn)，或僅采用糖尿病并發(fā)癥判效標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選方法

一次篩選:根據(jù)檢索出的引文信息如題目、摘要，篩除明顯不合格文獻(xiàn)，剩余文獻(xiàn)查找原文并復(fù)印或打印;二次篩選:閱讀全文，根據(jù)文獻(xiàn)選擇標(biāo)準(zhǔn)，排除肯定不合格文獻(xiàn);三次篩選:文獻(xiàn)一旦被排除將不再錄用，因此，如果文中提供的信息不全面而不能確定，或者有疑問、有分歧者先納入待評價研究，通過與作者聯(lián)系獲得相關(guān)信息后再決定取舍或在以后的選擇過程中進(jìn)一步評價。

1.4 文獻(xiàn)資料提取

收集合格文獻(xiàn)相關(guān)信息，主要包括試驗組與對照組病例數(shù)、平均年齡、性別比例、方法學(xué)特點、隨機分組方案是否隱藏、試驗措施用法、對照方法、療程、是否有脫落病例、隨訪時間、主要結(jié)局、不良反應(yīng)等。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)

采用Jadad評分標(biāo)準(zhǔn)評價納入研究質(zhì)量，描述隨機分組方法、隨機分組方案隱藏、盲法、盲法方案、意向治療分析5個方面各得1分，得分大于等于3分為高質(zhì)量文獻(xiàn)，小于3分為低質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.6 統(tǒng)計分析方法

應(yīng)用Revman4.2.10對所收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計，主要統(tǒng)計過程包括異質(zhì)性檢驗、Meta-分析、漏斗圖分析、敏感性分析。進(jìn)行Meta-分析時，當(dāng)異質(zhì)性檢驗結(jié)果P>0.05時，采用固定效應(yīng)模型(fixed effects model);當(dāng)異質(zhì)性檢驗結(jié)果P≤0.05時，采用隨機效應(yīng)模型(random effects model)，并根據(jù)可能導(dǎo)致臨床異質(zhì)性的主要方面進(jìn)行亞組分析，明確異質(zhì)性來源。

1.7 效應(yīng)指標(biāo)

計數(shù)資料采用相對危險度(Relative risk，RR)、率差(Risk difference，RD)，計量資料采用加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference，WMD)。上述效應(yīng)指標(biāo)均計算99%可信區(qū)間(confidence intervals，CI)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索與選擇結(jié)果

共檢出中醫(yī)藥治療2型糖尿病文獻(xiàn)2860篇，通過引文信息篩除明顯不合格文獻(xiàn)675篇，因設(shè)計方案為非隨機對照試驗、研究對象不符、試驗措施不符、相互對照、判效標(biāo)準(zhǔn)不符、治療基線狀況不明確等原因，篩除不合格文獻(xiàn)2167篇，共18項試驗納入本項研究[1～18]。

2.2 納入研究概述

所有納入研究均在國內(nèi)進(jìn)行，無臨床多中心協(xié)作研究。所有納入研究均采用世界衛(wèi)生組織1980年、1985年或1999年公布的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。4項研究試驗措施為生脈散制劑，2項研究試驗措施為玉女煎，其余12項研究均為自擬方。3項研究采用優(yōu)降糖標(biāo)準(zhǔn)對照[7、9、10]，1 項研究 采 用 安慰劑對照[8]，其余采用空白對照。所有納入試驗均明確療程，最長180d，最短28d。所有研究判效標(biāo)準(zhǔn)明確，無基線狀況不一致及脫落病例報道，無日常生活活動能力及生存質(zhì)量評估報道。

2.3 納入研究方法學(xué)質(zhì)量

1項研究采用隨機數(shù)字表法隨機分組[13]，其他研究均未介紹隨機分組方法，所有研究均未進(jìn)行隨機分組方案隱藏，均未采用盲法;1項研究進(jìn)行隨訪，隨訪時間為1年[16]。采用Jadad評分標(biāo)準(zhǔn)對每項研究的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評價，得分均低于3分，屬低質(zhì)量研究。

2.4 統(tǒng)計結(jié)果

2.4.1 總有效率比較的Meta-分析結(jié)果 表1顯示，18項研究以總有效率(包括顯效和有效)、無效率為判效指標(biāo)，以試驗措施為分層因素分亞組統(tǒng)計。

表1 益氣養(yǎng)陰方藥治療2型糖尿病總有效率比較的Meta-分析結(jié)果(s)

表1 益氣養(yǎng)陰方藥治療2型糖尿病總有效率比較的Meta-分析結(jié)果(s)

01生脈散制劑何 887 77/84 60/78 1.19(0.99，1.43)姜 67 27/30 19/30 1.42(0.96，2.10)盧 66 27/30 17/30 1.59(1.02，2.47)趙 62 24/27 21/27 1.14(0.83，1.57)合并效應(yīng)量(固定效應(yīng)模型)155/171 117/165 1.28(1.11，1.47)異質(zhì)性檢驗 χ2=3.89，df=3(P=0.27)，I2=23.0%合并效應(yīng)量檢驗 Z=4.40(P<0.0001)02玉女煎陳 1482 38/42 27/38 1.27(0.95，1.71)袁 1481 44/48 32/48 1.38(1.03，1.83)合并效應(yīng)量(固定效應(yīng)模型)82/90 59/86 1.33(1.08，1.63)異質(zhì)性檢驗 χ2=0.23，df=1(P=0.63)，I2=0%合并效應(yīng)量檢驗 Z=3.54(P=0.0004)03渴樂寧周 644 23/33 29/32 0.77(0.55，1.07)效應(yīng)量檢驗 Z=2.05(P=0.04)04克糖養(yǎng)心口服液馬 654 25/33 9/33 2.78(1.28，6.03)效應(yīng)量檢驗 Z=3.40(P=0.0007)05施今墨方黃 889 55/60 49/60 1.12(0.93，1.35)效應(yīng)量檢驗 Z=1.59(P=0.11)06四黃消渴飲黃 931 66/80 52/80 1.27(0.99，1.63)效應(yīng)量檢驗 Z=2.46(P=0.01)07消渴合劑劉 1118 59/64 44/58 1.22(0.98，1.50)效應(yīng)量檢驗 Z=2.36(P=0.02)08益氣養(yǎng)陰方張 1357 31/36 22/35 1.37(0.94，2.00)效應(yīng)量檢驗 Z=2.15(P=0.03)09益氣養(yǎng)陰湯田 1671 30/34 16/34 1.88(1.14，3.08)效應(yīng)量檢驗 Z=3.27(P=0.001)10自擬方榮 1699 49/56 36/56 1.36(1.02，1.81)效應(yīng)量檢驗 Z=2.76(P=0.006)11參芪降糖膠囊李 1774 47/50 30/46 1.44(1.08，1.93)效應(yīng)量檢驗 Z=3.22(P=0.001)12自擬降糖方唐 1785 52/57 38/54 1.30(1.01，1.67)效應(yīng)量檢驗 Z=2.67(P=0.008)13自擬方阮 2016 52/62 36/56 1.30(0.97，1.75)效應(yīng)量檢驗 Z=2.33(P=0.02)14復(fù)脾湯李 2077 52/70 35/65 1.38(0.98，1.95)效應(yīng)量檢驗 Z=2.39(P=0.02)

2.4.2 敏感性分析結(jié)果 表2顯示，對生脈散制劑亞組Meta-分析結(jié)果進(jìn)行敏感性分析。

表2 生脈散制劑治療2型糖尿病總有效率比較的統(tǒng)計結(jié)果敏感性分析

3 討論

3.1 臨床療效

總有效率比較的RR值是衡量臨床療效的重要效應(yīng)指標(biāo)?？傆行时容^的合并RR值均大于1，且99%CI不包含1的益氣養(yǎng)陰方藥，包括生脈散制劑、玉女煎、馬洪波的克糖養(yǎng)心口服液[8]、田乃定的益氣養(yǎng)陰湯[13]、榮曉華的自擬方[14]、李鳳玲的參芪降糖膠囊[15]、唐桂蘭的自擬降糖方[16]，統(tǒng)計結(jié)果提示上述方藥治療2型糖尿病有效。

3.2 統(tǒng)計結(jié)果穩(wěn)定性分析

敏感性分析可定性的衡量Meta-分析結(jié)果的穩(wěn)定性。表2顯示，逐一排除某項研究，重新進(jìn)行的Meta-分析結(jié)果與排除前的統(tǒng)計結(jié)果比較，無質(zhì)的改變，提示生脈散制劑亞組統(tǒng)計結(jié)果穩(wěn)定性較好。玉女煎亞組共2項研究，排除研究袁1481，剩余研究統(tǒng)計結(jié)果99%CI包含1，出現(xiàn)質(zhì)的改變，提示該統(tǒng)計結(jié)果不穩(wěn)定。

3.3 優(yōu)勢方藥篩選

綜合臨床療效和統(tǒng)計結(jié)果穩(wěn)定性分析，本研究推薦的治療2型糖尿病的優(yōu)勢益氣養(yǎng)陰方藥為生脈散制劑;其他益氣養(yǎng)陰方藥因無統(tǒng)計學(xué)意義或統(tǒng)計結(jié)果不穩(wěn)定，暫不作為本研究推薦的治療2型糖尿病方藥。

3.4 局限性分析

納入研究質(zhì)量低是影響上述統(tǒng)計結(jié)果可靠性、真實性的最重要原因:(1)多數(shù)研究隨機方法不明確，均未進(jìn)行隨機分配方案隱藏;(2)多數(shù)研究將診斷標(biāo)準(zhǔn)完全等同于納入標(biāo)準(zhǔn);(3)均未采用盲法;(4)均未介紹研究者及患者依從性情況;(5)多數(shù)研究無隨訪;(6)所有研究的樣本數(shù)均未進(jìn)行估算;(7)統(tǒng)計分析均不進(jìn)行可信區(qū)間估計。另外，潛在的臨床異質(zhì)性、可能的發(fā)表性偏倚也是影響該系統(tǒng)評價結(jié)論的因素。

綜上所述，Meta-分析結(jié)果提示生脈散制劑治療2型糖尿病有效，且敏感性分析提示該結(jié)果穩(wěn)定性較好，但由于納入研究質(zhì)量普遍較低、潛在的臨床異質(zhì)性等因素的影響，降低了上述結(jié)果的可靠性和真實性。因此，目前證明益氣養(yǎng)陰方藥治療2型糖尿病安全有效的證據(jù)尚不夠十分充分。要進(jìn)一步驗證其療效及安全性，尚需進(jìn)行設(shè)計合理、執(zhí)行嚴(yán)格、多中心大樣本且隨訪時間足夠的隨機對照試驗。

本系統(tǒng)評價無利益沖突。

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