莫西沙星治療支原體肺炎療效觀察

劉 一, 李 建, 劉 穎, 廖理菊, 于 紅, 張 波

社區獲得性肺炎(community acquired pneumonia,CAP)是威脅人類健康的重要疾病,引起CAP的病原體主要為肺炎鏈球菌,但其所占的比率在逐漸下降,而非典型病原體所占比率卻在逐漸上升,如肺炎支原體、肺炎衣原體、軍團菌等。其中,支原體肺炎在CAP中占有較大的比率[1-2]。雖然其好發于兒童和青年人,但有材料顯示在40歲以上肺炎患者中有15%為支原體肺炎[3]。近年來國內外的CAP治療指南均強調經驗性治療應覆蓋非典型病原體,推薦單用新氟喹諾酮類或β內酰胺類抗菌藥聯合大環內酯類抗生素。針對CAP治療一直存在爭議：覆蓋非典型病原體是用氟喹諾酮類還是大環內酯類抗菌藥。為此,我們采用前瞻性研究方法,將確診CAP患者隨機分為莫西沙星治療組和阿奇霉素聯合β內酰胺類抗生素治療組,對其中確診為支原體肺炎的治療結果進行分析總結,現報道如下。

材料與方法

一、材料

(一)病例選擇

1.入選標準：病例選自2008年10月—2009年12月來我院就診的CAP患者,參照中華醫學會呼吸病學分會關于《社區獲得性肺炎診斷和治療指南》[4]篩選病例。年齡18～65歲,性別不限,無其他肺部疾患。入院前使用過抗菌藥物治療72 h無效者被納入研究(使用氟喹諾酮類抗菌藥或阿奇霉素者除外)。

2.排除標準：妊娠期和哺乳期,對喹諾酮類、頭孢菌素類、大環內酯類抗菌藥物過敏者,有癲癇或精神病史者,心電圖Q-T間期延長,有嚴重心、肝、腎和造血系統異常者,以及服用其他藥物與本研究藥物有相互作用對研究結果有影響者不予選擇。

3.診斷為CAP入組患者100例,后剔除8例(肺癌3例,肺結核3例,侵襲性肺曲霉病2例),完成治療92例,其中經雙份血清學檢測證實為支原體肺炎的58例。肺炎支原體感染診斷標準：①影像學證明肺炎的存在;②間隔7～14 d采集2次標本的血清肺炎支原體抗體效價呈現4倍或4倍以上增高[5]。

(二)藥品 莫西沙星組：莫西沙星氯化鈉注射液400 mg/250 mL和莫西沙星片400 mg(德國拜耳醫藥保健有限公司);對照組：阿奇霉素注射粉針劑250 mg(東北制藥)和阿奇霉素膠囊250 mg(石家莊制藥),頭孢曲松鈉注射粉針劑1.0 g(哈爾濱制藥總廠)。

二、方法

(一)試驗設計 應用SPSS 15.0統計軟件制作隨機表(隨機種子：201120),依入院先后順序,遵照隨機表,將患者隨機分配到莫西沙星組和對照組。

(二)給藥方法 入選試驗后,患者首先接受靜脈滴注給藥。由靜脈滴注用藥轉為口服序貫療法的指征：①咳嗽和呼吸困難癥狀得到改善;②無發熱至少24 h;③無證據表明存在胃腸道吸收功能異常[6]。

莫西沙星治療組：莫西沙星氯化鈉注射液400 mg,每日1次,靜脈滴注1～2 h,符合上述轉換用藥指征時改為口服療法,給予400 mg莫西沙星片劑口服,每日1次。對照組：阿奇霉素聯合頭孢曲松,注射用阿奇霉素0.5 g,加入5%葡萄糖溶液500 mL中,每日1次,靜脈滴注 2～3 h,注射用頭孢曲松鈉2 g,加入0.9%生理鹽水100 mL中,每日1次,靜脈滴注30～60 min,符合上述轉換用藥指征時改為口服療法,給與阿奇霉素片0.5 g口服,每日1次。兩組療程均為7～14 d。對高熱患者(T≥38.5℃)允許給予對乙酰氨基酚片口服或吲哚美辛栓劑納肛。

(三)療效判定標準 參照我國衛生部頒發的《抗菌藥物臨床研究指導原則》,痊愈：臨床癥狀、體溫、體征、實驗室檢查及病原學檢查均恢復至正常,X線胸片顯示炎性病灶基本吸收,痰培養轉陰。顯效：體溫正常,臨床癥狀、體征明顯好轉,X線胸片顯示炎性病灶大部分吸收,痰培養轉陰或培養2種菌消失1種。進步：臨床癥狀、體征有改善,實驗室檢查未恢復正常,痰菌培養仍為陽性。無效：病情加重或死亡,痰菌培養陽性。痊愈和顯效合計為有效,據此計算有效率。

(四)觀察指標 分別在治療前、治療第4天、治療結束時檢查血常規、尿常規和肝功能、腎功能、血生化;分別在治療前、治療結束時查紅細胞沉降率、C反應蛋白、心電圖及X線胸片或肺部CT;所有患者均于入院當日起連續3 d留取痰,送檢痰涂片和培養(細菌和真菌),體溫≥38℃者行血培養(細菌和真菌),若細菌學陽性者,在治療結束時復查;所有患者均分別在入院第2天、治療結束時或間隔7～14 d采集2次標本送檢血清肺炎支原體抗體(采用日本富士SERODIA-MYCOⅡ凝集試驗試劑盒)。每日監測癥狀、體征的變化,直到治療結束。評估不良反應：與用藥相關的癥狀、體征和實驗室檢查異常,直到異常觀察指標恢復正常。記錄體溫降至37.5℃的時間、靜脈注射治療的時間和住院時間。

三、統計學分析

計數資料用χ2檢驗、計量資料用t檢驗進行統計分析,用SPSS 13.0統計軟件進行統計分析處理,P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、一般資料

本組患者中有基礎疾患6例(高血壓病3例,冠心病1例,糖尿病2例)。入院前應用β內酰胺類抗生素8例,β內酰胺聯合氨基糖苷類類抗生素4例,用藥3～5 d。入選后整個醫療觀察過程中無因藥物反應等原因脫落的病例。兩組間年齡、性別、病情嚴重程度及基礎疾病,以及參加實驗前已經接受過抗生素治療的例數等情況均相似,兩組間一般資料比較差異無統計學意義(P＞0.05),見表1。

表1 治療前兩組臨床資料比較(±s)Table 1.Baseline characteristics of patients(±s)

表1 治療前兩組臨床資料比較(±s)Table 1.Baseline characteristics of patients(±s)

Age(y ears) 40±15 38±17 M ale 13(46.4%) 14(43.3%)Female 15(53.6%) 16(56.7%)Underlying disease 3(10.7%) 3(10.0%)Prio r treatment 6(21.4%) 6(20.0%)T≥38℃ 23(82.1%) 24(80.0%)Temperature(℃) 38.5±1.0 38.3±0.8 Cough 27(96.4%) 29(96.7%)Dyspnea 4(14.2%) 4(13.3%)Chest pain 4(14.2%) 4(13.3%)ESR(mm/h) 50±21 45±27 C-reactive protein(mg/L) 53±15 48±20 Chest X-ray pulmonary infiltration Unilateral 20(71.0%) 22(73.0%)Bilateral 8(28.5%) 8(26.7%)

二、病原學檢查結果及細菌清除率

入院時血清肺炎支原體抗體效價為1∶40者42例,為 1∶80者 16例;7～14 d后復查血清肺炎支原體抗體效價為1∶160的14例,1∶320的16例,1∶640的13例,≥1∶1 280的15例,上述患者抗體效價均呈現4倍或4倍以上增高。治療前莫西沙星組痰培養陽性7例(25.0%),其中革蘭陽性球菌3株(肺炎鏈球菌1株,溶血性葡萄球菌1株,金葡菌1株),革蘭陰性桿菌4株(卡他莫拉菌1株、大腸埃希菌2株、肺炎克雷伯菌1株);對照組痰培養陽性5例(20.0%),其中革蘭陽性球菌2株(均為金葡菌),革蘭陰性桿菌3株(卡他莫拉菌1株、大腸埃希菌1株、肺炎克雷伯菌1株)。兩組血培養均陰性。兩組間痰培養陽性率比較差異無統計學意義(P＞0.05)。治療后莫西沙星組清除6株(清除率6/7),對照組清除5株(清除率5/5)。

三、胸部X線影像

治療結束時,X線胸片檢查顯示肺部炎癥基本吸收者,莫西沙星組為18例(64.0%),對照組為18例(60.0%),大部分吸收者莫西沙星組為 8例(29.0%),對照組為9例(30.0%),兩組比較差異無統計學意義(P＞0.05)。

四、臨床療效

治療前,莫西沙星組患者體溫為 36.7～40.2℃,平均(38.5±1.0)℃,對照組為 36.8～40.0℃,平均(38.3±0.8)℃。莫西沙星組體溫降至≤37.5℃所需時間為1～6 d,平均(3.2±1.5)d,對照組所需時間為2～8 d,平均(4.4±1.7)d,兩組比較差異有統計學意義(P＜0.05)。莫西沙星組有17例(60.7%)治療3 d后體溫恢復正常,對照組則為12例(40.0%)。部分患者在研究期間應用了退熱藥,莫西沙星組有9例(32.2%)在前3 d內使用退熱藥,對照組有12例(40.0%)。莫西沙星組靜脈注射治療時間為3～7 d,平均為(5.2±1.3)d,對照組靜脈注射治療時間為 3～10 d,平均為(5.8±1.3)d,兩組比較差異無統計學意義(P＞0.05)。莫西沙星組住院時間為7～12 d,平均(8.2±1.7)d,對照組住院時間為7～15 d,平均為(10.0±2.4)d。莫西沙星組較對照組縮短近2 d,兩組比較差異有統計學意義(P＜0.05)。

莫西沙星組痊愈率為85.7%(24/28),有效率為96.4%(27/28);對照組痊愈率為76.7%(23/30),有效率為90.0%(27/30),兩組比較差異無統計學意義(P＞0.05),見表2。

表2 兩組臨床療效比較Table 2.Clinical efficacy of two treatment groups

五、藥物不良反應

試驗組與對照組均無嚴重藥物不良反應,少數患者出現輕度藥物不良反應。莫西沙星組發生藥物不良反應4例,主要為惡心、嘔吐(3例)和皮疹(1例),藥物不良反應發生率為14.3%(4/28);對照組藥物不良反應8例,主要為丙氨酸轉氨酶升高(4例)、惡心、嘔吐(2例)和靜脈炎(2例),藥物不良反應發生率為26.7%(8/30)。對照組不良反應發生率略高于莫西沙星組,但差異無統計學意義(P＞0.05),見表3。對照組中有 2例(6.7%)患者因為在治療過程中出現肝功能異常而過早的停止了用藥。莫西沙星組沒有因藥物不良反應而中途停藥的患者。兩組均未發現對外周血細胞、腎功能的明顯影響及心電圖改變。

表3 兩組藥物不良反應比較(例)Table 3.Adverse drug reactions in the two treatment groups(number of cases)

討 論

支原體肺炎的病原體為肺炎支原體,在CAP中占有相當高的比例,且有逐年增高的趨勢。國內的報道顯示,在 CAP中,支原體肺炎占20.7%～36%,高于肺炎鏈球菌肺炎[1],與國外報道(24.8%)類似[2]。血清肺炎支原體抗體效價呈現4倍或4倍以上增高是目前臨床確診支原體肺炎的主要手段[6]。由于第2份血清需要2周后采集,所以支原體肺炎的早期確診有一定的困難。支原體肺炎在入院時常診斷為CAP。近年來國內外的CAP治療指南均強調經驗性治療應覆蓋非典型病原體,推薦單用新氟喹諾酮類藥物或β內酰胺類抗生素聯合大環內酯類抗生素。關于莫西沙星與大環內酯類抗生素聯合β內酰胺類抗生素治療CAP的研究報道較多,但針對支原體肺炎的治療,莫西沙星與大環內酯類抗生素比較的前瞻性研究甚少。本研究采用隨機、開放、平行、對照的方法,對比觀察了莫西沙星與阿奇霉素聯合β內酰胺類抗生素治療支原體肺炎的臨床療效和安全性。研究結果表明單用新一代氟喹諾酮類藥物莫西沙星注射液或β內酰胺類抗生素聯合阿奇霉素治療支原體肺炎均取得較好的臨床療效及較高的細菌清除率,兩組療效相當。3 d內退熱率莫西沙星組為60.7%,對照組為40.0%,顯示莫西沙星組比對照組降溫速度更快。體溫降至≤37.5℃所需時間和住院時間莫西沙星組較對照組明顯縮短,莫西沙星表現出起效迅速、退熱快、住院時間短等優點,藥物相關的不良反應發生率也較阿奇霉素聯合β內酰胺類抗生素治療組為低。

本組中支原體肺炎在CAP中占的比率高于國外報道,主要因為2008年秋冬季北京地區支原體肺炎高發,本組對象大多為部隊戰士,都集居于兵營,當時集中發病較多,可能由特殊時期的特殊人群,導致我們觀察的病例支原體肺炎比率較高。

由于非典型病原體檢測方法得以改進,非典型病原體檢出率不斷增高,已成為引起CAP的常見病原體之一。肺炎支原體除了引起呼吸道感染外,還可能會引起各種肺外并發癥,對人們健康危害嚴重,其治療一直是各國學者致力研究的重點。支原體因缺乏細胞壁,青霉素、頭孢菌素等作用于細胞壁的抗生素對其無效。目前一般使用大環內酯類、四環素類、喹諾酮類等抗菌藥治療,尤其以大環內酯類抗生素和喹諾酮類藥物使用最廣。既往認為非典型病原體對大環內酯類、四環素類及喹諾酮類抗菌藥的敏感性高,無耐藥菌株產生。近年,由于肺炎支原體引起的感染呈增加趨勢。鑒于其自身結構特點和兒童處于生長發育期的特殊性,大環內酯類抗生素成為治療兒童肺炎支原體感染的首選藥物。基于抗生素的選擇壓力,隨著大環內酯類抗生素應用增加,耐大環內酯類抗生素肺炎支原體亦不斷上升。近年來,國內外紛紛報道臨床分離到對紅霉素等大環內酯類抗生素高度耐藥的肺炎支原體。其中,日本肺炎支原體耐藥逐年增加,自2002年的0上升到2006年的30.6%[7];法國和德國也相繼出現肺炎支原體對大環內酯類抗生素耐藥情況;日本首次報道了成人住院患者肺炎支原體對克拉霉素耐藥的病例,并分離出支原體耐藥菌株[8];德國首次在門診成年患者中發現了肺炎支原體耐藥現象[9]。2005年,我國首次報道出現對紅霉素耐藥的肺炎支原體。上海近期完成的一項研究顯示,53株肺炎支原體對紅霉素全部耐藥;阿奇霉素和克拉霉素對83%(44株)分離株的MIC＞128 mg/L;但所有分離株對氟喹諾酮類藥物保持敏感[10]。目前尚無文獻報道對喹諾酮類藥物耐藥的肺炎支原體。本組研究中發現阿奇霉素聯合頭孢曲松治療組中有2例患者,治療1周體溫仍高,后改為莫西沙星治療2 d后熱退,這2例患者是否為阿奇霉素耐藥,因未行肺炎支原體培養,無從得知。另外,莫西沙星治療組平均退熱時間、3 d內退熱率均較對照組為優,也反映出肺炎支原體對莫西沙星更為敏感。

喹諾酮類藥物是新一代具有特殊作用的抗菌藥物,它通過與細菌DNA拓撲異構酶相互作用而發揮抗菌作用,尤其是以莫西沙星為代表的第四代喹諾酮類藥物,其化學結構明顯不同于其他氟喹諾酮類藥物,8位碳引入甲氧基團可擴大抗菌譜,在保留早期喹諾酮類藥物對革蘭陰性菌抗菌活性的同時,增強了對革蘭陽性菌、非典型病原菌和厭氧菌的抗菌活性[11],對肺炎支原體、肺炎衣原體及軍團菌抗菌活性與大環內酯類抗生素相似或更強,其抗肺炎支原體活性是環丙沙星的17～33倍,是紅霉素的4～8倍。因其生物利用度高、抗菌譜廣、組織穿透能力強等原因,在治療胞內外細菌感染具有較好的殺滅效果。每日1次(0.4 g)即可使血漿和組織藥物濃度達到并維持治療效果,具有良好的藥動學特性。本研究結果顯示莫西沙星表現出起效迅速、退熱快、靜脈給藥時間短等優點,這些結果正是由該藥的臨床藥理特點所決定的。另外,莫西沙星治療組住院天數比對照組縮短近2 d。早期從靜脈給藥轉變為口服治療的臨床試驗證明,對普通患者可減少住院時間[12-13]。肺炎患者預后研究團隊的研究推斷,盡管總的治療費用醫院之間有差異性,但日常使用的資源是相似的[14],所以住院時間減少1 d可能從實質上節省費用。

對于疾病的治療,除考慮藥物的有效性外,患者對藥物的耐受性也是很重要的。在這項試驗中兩組(莫西沙星組和對照組)給予連續靜脈給藥和口服治療,都有較好的耐受性。不管給藥的方式,兩組中大多數的不良事件都是輕度到中等強度。莫西沙星組除發生1例輕度皮疹和3例輕度惡心嘔吐等消化道不良反應外,沒有出現心電圖Q-T間期延長的臨床病例。對照組不良反應的發生率略高于莫西沙星組,其中肝功能異常的發生率較高,有2例患者因為在治療過程中肝功能異常不得不過早的停止了用藥。這也是導致對照組住院時間延長的原因之一。另外,對照組靜脈炎的發生率較莫西沙星組高,預示有更高的心血管事件發生率。

綜上所述,對于支原體肺炎的治療,莫西沙星單藥治療與阿奇霉素聯合頭孢曲松療效相當,在縮短退熱時間和住院時間方面莫西沙星優于對照組。

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