阿托伐他汀鈣治療頸動脈粥樣硬化療效觀察

周 銳

河南固始縣人民醫院 固始 465200

頸動脈粥樣硬化(CAA)為導致缺血性腦血管病的主要原因之一。血管內超聲(IVUS)研究表明,他汀類藥物可以延緩、阻止,甚至逆轉動脈粥樣硬化的進程。本研究采用病例對照的方法,對伴有CAA及血脂異常的腦梗死或短缺性腦缺血發作(TIA)患者給予阿托伐他汀和常規治療,觀察12個月后不同的干預措施對CAA以及腦血管事件發生的影響。

1 對象與方法

1.1 對象 系我科室2007-04～2008-11住院的腦梗死/TLA患者92例,均符合全國第四屆腦血管病學術會議修訂的診斷標準,并均經過頸部血管超聲檢查證實有CAA形成以及實驗室檢查有血脂異常。隨機分為2組,阿托伐他汀組46例,男33例,女13例;年齡48～76歲,平均(68.6±7.3)歲。其中腦梗死38例,病程3～21d,平均(9.6±5.8)d;TIA 8例,病程1～12h,平均6h。頸部超聲波證實兩側 CAA 28例,單側18例。伴高血壓37例,糖尿病 11例。常規治療組46例,男33例,女13例;年齡38～79歲,平均(62.8±7.4)歲。其中腦梗死36例,病程2～15d,平均(9.5±7.6)d;TIA 10例,病程2～10h,平均6.5h。超聲波示雙側CAA 27例,單側19例。伴高血壓37例,糖尿病9例。2組間性別、年齡、伴發疾病差異無統計學意義。入組者均排除伴全身感染、腫瘤、免疫疾病,以及肝、腎功能不全者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法:2組患者均常規予以飲食以及生活方式的指導,并針對高血壓、糖尿病予以常規的藥物治療,以及抗血小板、抗凝、中醫活血化瘀、神經保護治療。在此基礎上,阿托伐他汀鈣組給予以20mg,每晚1次。2組的療程均為12個月。

1.2.2 頸動脈超生儀檢查:所有患者分別與治療前以及治療后12個月分別用PHILIPS SONOS 5500型彩色超生診斷儀進行頸部超聲檢查,由專業人士操作。受檢查者仰臥位,探頭頻率為10MHz,從長軸和短軸各切面測量頸動脈、頸內動脈、頸外動脈及其分叉部,取最厚處記錄為頸動脈內膜-中層厚度(IM T),將內膜局部隆起增厚、IM T≥1.1mm處定義為斑塊。

1.2.3 血液生化指標測定:入組者在治療前及治療后12個月分別空腹采靜脈血,膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)水平檢測采用日本奧林巴斯Au-640全自動生化分析儀;免疫比濁法測定血清中C反應蛋白(CRP)含量。

1.2.4 隨訪:入組者與于治療開始至于半年進行隨訪,記錄腦血管事件(TIA、急性腦梗死)發生情況。觀察治療過程中的藥物不良反應。

2 結果

2.1 各組治療前后頸動脈IMT及版塊面積的比較 見表1。治療后阿托伐他汀鈣組及其常規治療組頸動脈IM T及其斑塊面積較治療前明顯降低(均P＜0.05)。常規治療組治療前后頸動脈IM T及斑塊的面積的比較差異無統計學意義。

2.2 各組治療前后血CRP及血脂水平的比較 見表2。各組治療后血清CRP水平叫治療前明顯降低(均P＜0.05),阿托伐他汀鈣組的改善明顯優于常規治療組(均P＜0.05)。阿托伐他汀鈣組治療后TC、TG、LDL水平較治療前明顯降低;HDL水平較治療前明顯升高(均P＜0.05)。常規治療組治療前后血脂水平比較差異無統計學意義。

表1 各組治療前后頸動脈IM T、斑塊面積的比較 ()

表1 各組治療前后頸動脈IM T、斑塊面積的比較 ()

注:與治療前比較,*P＜0.05

表2 各組治療前后血CRP及血脂水平的比較 (,mmol/L)

表2 各組治療前后血CRP及血脂水平的比較 (,mmol/L)

注:與治療前比較,*P＜0.05

組別 n 時間 CRP TC TG LDL HDL阿托伐他汀鈣組 46治療前 4.6±0.54 5.63±0.77 1.84±0.58 3.26±0.48 1.23±0.77治療后 3.1±0.23﹡ 3.76±0.58﹡ 1.22±0.23﹡ 1.86±0.23﹡ 1.65±0.82﹡常規治療組 46治療前 4.3±0.15 5.21±0.73 1.85±0.80 3.08±0.45 1.21±0.75治療后 3.2±0.34﹡ 4.88±0.69 1.69±0.48 2.97±0.51 1.23±0.80

2.3 各組腦血管事件發生率比較 服藥治療的12個月中,阿托伐他汀組出現 TIA 1例(次),急性腦梗死 2例,腦血管事件發生率為6.5%;常規治療組出現TIA 3例(次),急性腦梗死2例,腦血管事件發生率為10.9%。3組腦血管事件發生率差異無統計學意義。

2.4 不良反應 治療過程中阿托伐他汀鈣組出現2例肝功能轉氨酶升高2倍以內,不良反應發生率為4.3%,停用阿托伐他汀鈣組肝功能恢復正常,無肌酶升高等不良反應,也無明顯胃腸道不良反應。2組不良反應發生率差異無統計學意義。

3 討論

腦梗死的發生與CAA斑塊密切相關[2],CAA斑塊造成動脈管腔狹窄引起血流量減少或不穩定斑塊自身破裂后脫落導致遠端動脈阻塞是缺血性腦卒中的發病機制。脂代謝紊亂是CAA的關鍵因素,血液中的TC、TG、LDL水平升高,HDL水平降低,其中每一項指標的變化均具有致動脈粥樣硬化作用。另外CRP不僅是重要的炎性反應的標記物,也是致頸動脈粥樣硬化的因子。近年來的研究[3-4]證實炎性反應在動脈粥樣硬化尤其不穩定斑塊發生、演變、破裂過程中起重要作用。炎性細胞如單核巨噬細胞可以聚集在斑塊周圍,釋放大量的炎性細胞因子,對血管內皮產生損害,引起血管平滑肌增殖,脂質堆積。因此,抗動脈粥樣硬化形成或者對已形成的動脈粥樣硬化斑塊予以干預性治療,可以有效降低腦卒中事件的發生。

甲基戊二酰輔酶A還原酶TC生物合成中的限速酶,阿托伐他汀鈣是此酶的抑制劑。阿托伐他汀鈣通過抑制甲基戊二酰輔酶A還原酶,抑制內源性TC的合成,從而降低血TC水平;同時誘導細胞表面LDL受體數目增加,從而增加了由受體介導的LDL的分解代謝以及血清中LDL的清除。他汀類藥物除能降低血TC、LDL水平外,還具有升高HDL水平、抗氧化、抗炎、延緩動脈粥樣硬化、增加血管內皮祖細胞的增殖作用[5],主要機制是影響血管內皮一氧化氮酶(eNOS)的生物過程。實驗[6]表明,給予eNOS抑制劑可以減少一氧化氮(NO)的合成,促進動脈粥樣硬化進展并增加腦卒中的發生概率。他汀類藥物可通過多種途徑使eNOS表達上調,增加NO的生物合成和生物利用度,防止自由基級聯反應的啟動,因此能延、逆轉CAA,增強斑塊的穩定性,并能使IM T變小。本研究結果顯示,治療后阿托伐他汀鈣組及常規治療組除血脂與CRP水平有明顯改變外,頸部動脈斑塊面積已有明顯減少,IMT下降,治療前后比較差異有統計學意義(均 P＜0.05)。

本研究結果同時也提示阿托伐他汀鈣患者12個月內腦血管病事件的發生率為6.5%,低于常規治療組(10.9%),但是2組間腦血管病事件的發生率相比差異無統計學意義。在本研究過程中發現阿托伐他汀鈣組2例有明顯藥物不良反應,可能與病例樣本較小、觀察時間較短有關。將進一步跟蹤藥物的不良反應。

阿托伐他汀鈣應用具有減輕CAA以及降低血清CRP水平的作用,并能改善血脂代謝異常,顯示其在缺血性腦血管病二級預防中的應用前景。腦梗死和TIA患者服用阿托伐他汀治療后,腦血管事件的發生率有下降趨勢,值得進行更大樣本和延長觀察時間進一步研究。

[1]劉恒芳,楊期東,李新華,等.頸動脈粥樣硬化斑塊 ABCA1表達及阿托伐他汀鈣干預的影響[J].中風與神經疾病雜志,2007,24:199.

[2]劉亞平,張瑩,王從旭,等.腦梗死與動脈粥樣硬化斑塊的相關分析[J].中國腦血管病雜志,2005,2:153.

[3]Li JJ,Fang CH.Creative protein is not only an inflammatory maker but also a direct cause of cardiovascular disease[J].Med Hypotheses,2003,62:49.

[4]廖耿,黎朝茂,汪先娣.腦梗死血清C反應蛋白水平與腦梗死復發的關系[J].臨床神經病學雜志,2008,21:36.

[5]謝堅,章成國.他汀類藥物預防缺血性腦卒中的評價[J].臨床神經病學雜志,2005,18:471.

[6]劉俊艷,沈宏銳.阿托伐他汀抗動脈粥樣硬化的分子機制研究[J].腦與神經疾病雜志,2006,14:99.