肝豆?fàn)詈俗冃曰颊吖顷P(guān)節(jié)損害和骨代謝指標(biāo)研究

方 向 金 珊 蔡永亮 陳懷珍

安徽省中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)2科 合肥 230031

肝豆?fàn)詈俗冃?HLD)是一種常染色體隱性遺傳性銅代謝障礙性疾病,臨床上主要表現(xiàn)為肝硬化和錐體外系癥狀,也可累及骨、血液、內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)等[1]。以往對(duì) HLD治療效果的評(píng)價(jià)多集中在神經(jīng)、消化系統(tǒng)癥狀的改善方面,但隨著對(duì)患者生存質(zhì)量的日益關(guān)注,與其密切相關(guān)的生活自理能力、參與社會(huì)活動(dòng)技能等方面的改善日益得到人們的重視,因此既往曾經(jīng)被忽視的骨關(guān)節(jié)癥狀、言語(yǔ)障礙等逐漸成為HLD研究新的熱點(diǎn)。現(xiàn)就我科2007-01～2008-09以來收治45例HLD患者骨關(guān)節(jié)損害和骨代謝情況報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 HLD患者45例,男24例,女21例,年齡6～37歲,平均(18.1±5.42)歲;平均發(fā)病年齡(15.2±7.3)歲,病程1個(gè)月～6年,平均(20.2±11.3)個(gè)月。在檢測(cè)前均未接受正規(guī)驅(qū)銅治療,無合并其他影響代謝疾病及服用相關(guān)藥物史。25例健康志愿者,男13例,女12例,平均年齡(20.2±2.2)歲。

1.2 HLD診斷標(biāo)準(zhǔn) 本組HLD患者入院時(shí)全部具有:(1)肝腫大或(和)肝功能異常等肝損害癥候;(2)伴或不伴肌僵直、流涎、動(dòng)作笨拙等典型錐體外系病征;(3)裂隙燈證實(shí)典型K-F氏色素環(huán);(4)血清銅氧化酶＜0.12活力單位或銅藍(lán)蛋白＜200mg/PL;(5)尿銅＞100 μ g/24h。

1.3 方法 45例患者全部行雙手腕關(guān)節(jié)正位片和雙膝關(guān)節(jié)正側(cè)位片,根據(jù)需要行肘、足、腰椎等處攝片。45例患者及22例健康志愿者于清晨空腹采靜脈血6ml,經(jīng)低速冷凍離心后取血清3ml置于離心管中,-20℃冰箱保存,集中后待用ELISA法檢驗(yàn)骨鈣素(BGP)、骨堿性磷酸酶(BAP)、Ⅰ型膠原末端肽(NTX)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 各組BGP、BAP、NTX等檢驗(yàn)數(shù)值以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,采用SPSS 13.0軟件分析系統(tǒng)。兩樣本均數(shù)比較采用t檢驗(yàn),多樣本均數(shù)比較采用單因素方差分析(one-way ANOVA),P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 45例HLD患者骨關(guān)節(jié)損害癥狀 45例HLD患者中有13例表現(xiàn)出各種類型的骨關(guān)節(jié)癥狀,主要有關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)紅腫、膝關(guān)節(jié)內(nèi)翻、脊柱側(cè)彎等。癥狀統(tǒng)計(jì)結(jié)果見表 1。HLD患者骨關(guān)節(jié)癥狀的分布特征:HLD患者可僅有單個(gè)骨關(guān)節(jié)損害的表現(xiàn),也可同時(shí)具有2個(gè)、甚至3個(gè)及以上表現(xiàn)。

表1 45例HLD患者骨關(guān)節(jié)損害癥狀

45例HLD患者全部行雙手腕關(guān)節(jié)正位片和雙膝關(guān)節(jié)正側(cè)位片,根據(jù)需要行足、腰椎等處攝片。45例患者中28例有程度不同的X線改變,其中骨質(zhì)疏松者21例,骨關(guān)節(jié)炎者15例,關(guān)節(jié)內(nèi)鈣化 10例,關(guān)節(jié)間隙狹窄 8例,骨關(guān)節(jié)畸形8例,其他7例。

2.2 HLD患者與正常對(duì)照組 BGP、BAP、NTX水平比較2組BGP、BAP、NTX水平均有顯著差異,其中BAP、NTX與對(duì)照組相比較有非常顯著差異(P＜0.01)。見表2。

表2 HLD患者與對(duì)照組BGP、BAP、NTX水平比較()

表2 HLD患者與對(duì)照組BGP、BAP、NTX水平比較()

注:與正常對(duì)照組相比較,*P＜0.05,▲P＜0.01

3 討論

HLD的骨關(guān)節(jié)損害的臨床表現(xiàn)無特異性,最常侵犯手、腕、膝關(guān)節(jié)。常見臨床表現(xiàn)有關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)紅腫、關(guān)節(jié)活動(dòng)受限、膝關(guān)節(jié)內(nèi)外翻、病理性骨折、脊柱生理彎曲等[2]。HLD的X線檢查骨關(guān)節(jié)異常陽(yáng)性率為68.4%～92.4%[3],多見以下表現(xiàn):(1)以骨及軟骨變性為主的軟骨炎、剝脫性骨軟骨炎、小關(guān)節(jié)退行性變等,表現(xiàn)為四肢關(guān)節(jié)有不同程度的增生、關(guān)節(jié)面硬化、關(guān)節(jié)面下囊性變、關(guān)節(jié)骨緣骨節(jié)裂、骨關(guān)節(jié)面硬化、關(guān)節(jié)旁骨化,軟骨旁骨吸收等。(2)局限性或廣泛性骨質(zhì)疏松、骨質(zhì)脫鈣或骨質(zhì)軟化。表現(xiàn)為骨密度減低、骨小梁變稀變小、邊緣模糊、骨皮質(zhì)變薄、骨髓腔變薄、佝僂病樣改變等。(3)混合型:病變?yōu)樯鲜鰞煞N情況并存。(4)其他:可表現(xiàn)為骨關(guān)節(jié)外翻,骨骼彎曲,關(guān)節(jié)囊鈣化、骨發(fā)育遲緩等[4-5]。本研究中45例HLD患者中有13例表現(xiàn)出各種類型的骨關(guān)節(jié)癥狀,主要有關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)紅腫、膝關(guān)節(jié)內(nèi)翻、脊柱側(cè)彎等。且部分患者的骨關(guān)節(jié)損害出現(xiàn)在錐體外系癥狀出現(xiàn)、肝功能損害發(fā)生之前,初診時(shí)多誤診為風(fēng)濕病、先天性發(fā)育異常、生長(zhǎng)痛等。本研究45例患者中28例有程度不同的X線改變,上述結(jié)果表明HLD的骨關(guān)節(jié)損害癥狀較為常見,X線檢查更易發(fā)現(xiàn)隱匿的骨關(guān)節(jié)損害。提示對(duì)于以骨關(guān)節(jié)癥狀就診的患者,經(jīng)治療遷延不愈,X線存在與臨床癥狀不相符骨骼損害時(shí),應(yīng)考慮是否存在HLD早期病變的可能。

在骨損害發(fā)生的病理過程中成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞數(shù)目和活性間偶聯(lián)的失衡,以及骨轉(zhuǎn)換加劇起了決定性作用[6]。骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物包括骨形成標(biāo)志物和骨吸收標(biāo)志物。BGP是由成骨細(xì)胞合成分泌的一種非膠原蛋白,為骨形成的敏感指標(biāo),血清BGP和骨組織BGP呈正相關(guān),因此血中的BGP可反映骨組織中的合成狀況[7]。BAP是成骨細(xì)胞合成分泌的具有酶活性的膜蛋白,可間接反映機(jī)體的鈣營(yíng)養(yǎng)狀況,當(dāng)人體鈣營(yíng)養(yǎng)不良時(shí),血鈣下降刺激靜止的成骨細(xì)胞變?yōu)榛钴S的成骨細(xì)胞,合成大量的BAP釋放入血液,造成血中BAP活性增高[8]。NTX是Ⅰ型膠原降解時(shí)產(chǎn)生的交聯(lián)物的一部分,骨吸收時(shí)釋放入血,只來源于成熟的Ⅰ型膠原,在體內(nèi)不被降解,也不被重新利用,膠原飲食對(duì)測(cè)定結(jié)果無影響,能直接反映骨膠原的降解情況[9]。本研究選擇骨轉(zhuǎn)化生物標(biāo)志物檢評(píng)價(jià)HLD患者的骨轉(zhuǎn)化情況,結(jié)果表明HLD組與正常組相比較,BGP、BAP、NTX水平均有顯著差異,其中 BAP、NTX與對(duì)照組相比較有非常顯著差異(P＜0.01)。結(jié)合骨關(guān)節(jié)癥狀和X線檢查結(jié)果,研究表明HLD患者存在著骨代謝的異常,成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞活動(dòng)均有增加,雖然骨組織仍然發(fā)生連續(xù)的再構(gòu)建,但HLD患者骨組織中成骨與破骨細(xì)胞活動(dòng)沒有保持相對(duì)平衡,造成骨代謝障礙破壞了骨吸收、形成間的平衡,造成骨質(zhì)結(jié)構(gòu)的破壞,出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛、變形等臨床癥狀。推測(cè)HLD患者骨關(guān)節(jié)病變可能與內(nèi)分泌及銅中毒造成的骨代謝紊亂有關(guān)。此外肝臟在維生素D3和甲狀旁腺激素、性激素代謝及機(jī)體能量代謝中均處于中心地位,因此肝臟長(zhǎng)期慢性受損可發(fā)生肝性骨病[10]。HLD患者由于銅代謝障礙過多銅沉積于腎近曲小管上皮細(xì)胞內(nèi),引起腎小管功能紊亂,腎重吸收功能障礙,出現(xiàn)高鈣尿,磷酸鹽尿,使血鈣降低;腎功能損害影響維生素D的代謝引起鈣磷代謝異常出現(xiàn)腎性骨病[11];長(zhǎng)期的驅(qū)銅治療造成體內(nèi)金屬離子代謝失衡也可能造成骨骼損害;銅沉積造成基底節(jié)變性、肌張力變化也可能是引起HLD骨關(guān)節(jié)癥狀的原因。因此HLD骨關(guān)節(jié)病變是多因素參與,多環(huán)節(jié)損害所致的共同結(jié)果。

針對(duì)HLD骨關(guān)節(jié)病變的發(fā)病原因早期采取有效驅(qū)銅治療,減輕銅蓄積以改善內(nèi)分泌及肝腎功能配合鈣劑和活性維生素D制劑治療將進(jìn)一步提高療效,改善HLD患者的生活質(zhì)量。

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