鼻咽癌放療后頸部血管狹窄3例分析并文獻復習

尹 榕 楊金升 石向群 侯雪湄 張志強

蘭州軍區蘭州總醫院神經內科 蘭州 730050

鼻咽癌是頭頸部腫瘤常見類型之一,男性多于女性。放射治療是鼻咽癌的重要治療方法之一,通過放射治療30%～40%鼻咽癌患者能獲得長期生存機會[1]。由于鼻咽癌患者在接受放療時頸部通常被包括在放療范圍之內,因此患者長期生存后在放射野內的動脈是否由于放射線的照射誘發血管內皮損傷以及造成相應的并發癥越來越受到關注。回顧分析2008-03～2008-11我科收住的3例鼻咽癌放療術后的患者,并對他們出現的臨床表現、影像學特點以及檢查方法進行分析,并通過文獻回顧進一步探討可能的發病機制以及制定預防措施。

1 臨床資料

例1 患者男,60歲。既往有鼻咽癌病史11年,曾行放射治療,放療后11年有高血壓、糖尿病及吸煙史。因發作性意識喪失2年,加重2月于2008-03-20入院。入院時體檢:體溫36.7℃,脈搏80次/min,呼吸 20次/min,血壓 160/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa);專科體檢:意識清楚,近期記憶力、理解判斷力、計算力、定向力減退;腦神經體檢未見明顯陽性定位體征,四肢肌力,肌張力正常,腱反射對稱減退,左下肢病理征陽性,右下肢病理征陰性;感覺雙側對稱正常,共濟運動靈活。入院后檢查:腦電圖提示大致正常;TCD提示左側大腦中動脈、大腦前動脈血流速度明顯增快,最高流速達135 cm/s;左側大腦前動脈血流方向反向;雙側椎基底動脈血流速度明顯增快;頸部血管超聲提示雙側頸總動脈內-中膜增厚;雙側頸總動脈膨大處至頸內動脈起始段前、后壁混合性斑塊形成;雙側頸內動脈狹窄;血生化提示空腹血糖:8.39 mmol/L;頭顱MRI+MRA提示雙側側腦室周圍及半卵圓中心多發脫髓鞘病灶;顱內動脈主干及其分支走行自然,未見異常狹窄;全腦血管造影提示:雙側頸內動脈起始部嚴重狹窄呈線樣;左椎動脈起始部迂曲明顯伴輕度狹窄,內膜不光滑,右椎動脈內膜不光滑。(見圖1、2)

例2 患者女,69歲。既往有鼻咽癌病史6年,曾行放射治療,放療后6年,有高血壓史。因突發右側肢體麻木、無力20 d于2008-06-25入院。入院時體檢:體溫 36.5℃,脈搏75次/min,呼吸 20次/min,血壓130/80 mmHg;專科體檢:意識清楚,記憶力、計算力輕度減退,定向力、理解判斷力正常;腦神經未見明顯陽性定位體征;左側肢體及右上肢肌力正常,右下肢肌力Ⅴ-級,肌張力正常,腱反射對稱存在,雙側病理征未引出,共濟運動靈活,右側面部感覺減退,余深淺感覺對稱存在。入院后檢查:TCD示雙側大腦中動脈血流速度明顯增快,最高流速達160 cm/s;右側大腦中動脈頻譜彌散,聲頻低鈍,伴有渦流和湍流出現;左側大腦前動脈血流方向反向;腦動脈硬化;頸部血管超聲示雙側頸總動脈內-中膜明顯增厚1.6 mm,頸總及頸內、外動脈均可見多個巨大斑塊形成,其中測長度/厚度27.0 mm/2.7 mm,致左側頸總及右側頸內、外動脈狹窄,左側頸內動脈閉塞,且右側椎動脈略細;彩色多普勒示斑塊處血流充盈缺損,右側頸內動脈血流速度明顯增快。頭顱MRI示雙側基底節區多發陳舊性腔隙性梗死病灶;雙側半卵圓中心脫髓鞘改變;輕度腦萎縮;MRA示未見明顯異常;全身骨顯像示鼻部較濃聚,為原發病灶,建議定期復查。腦血管造影示左側頸內動脈重度狹窄,右側頸內動脈中度狹窄,右側頸總動脈內膜不光滑;雙側椎動脈、鎖骨下動脈狹窄,右側椎動脈起始段重度狹窄(見圖3、4)。

例3 患者男,45歲。既往有鼻咽癌病史6年,曾行手術及放射治療,放療后6年。因突發左側肢體無力1 d于2008-11-23入院。入院體檢:體溫 36.5℃,脈搏 76次/min,呼吸18次/min,血壓130/86 mmHg;專科體檢:意識清楚,左側中樞性面舌癱;左側偏身痛覺減退,左側肢體肌張力減弱,左上肢肌力Ⅴ—級,左下肢肌力Ⅲ級,左側腱反射減退,雙上肢Hoffmann征(+),左下肢病理征(+)。入院后檢查:頸部血管超聲示雙側頸總動脈內-中膜增厚;左側頸內動脈起始段后壁可見動脈粥樣硬化斑塊形成;彩色多普勒示雙側頸內動脈血流速度不對稱(左＞右),雙側椎動脈血流速度不對稱(左側減慢);頭顱MRI示橋腦梗死;全組副鼻竇炎;行鼻咽鏡示鼻咽部黏膜干燥,左側黏膜略有突起,并粗糙,少許痂皮,病理示淺表黏膜鱗狀上皮及柱狀上皮組織,鱗狀上皮增生明顯,未見上皮下組織。腦血管造影示頸部及顱內動脈系統未見明顯大血管狹窄,左側橫竇、乙狀竇不顯影;左側頸靜脈明顯狹窄,右側頸靜脈代償擴張并局部狹窄(見圖5)。

圖5 左側頸靜脈明顯狹窄,右側頸靜脈代償擴張并局部狹窄

2 討論

隨著放療技術的改進以及對惡性腫瘤的綜合治療,頭頸部惡性腫瘤患者的生存期逐漸延長,在病灶被控制的同時放射區域及其遠隔部位出現的因放射線引起的并發癥越來越受到關注。頸動脈狹窄是頸部放療后一種遲發的并發癥,這種并發癥可以增加腦卒中的風險,從而導致患者病死率的上升[2]。Lam等[3]對71例鼻咽癌接受放療的病人與51例新診斷為鼻咽癌未作任何治療的病人進行比較,2組中可引起動脈狹窄的危險因素如高血壓、吸煙、高膽固醇血癥無差異,經彩色多普勒超聲檢查發現在放療組病人中出現動脈狹窄的比率(78.87%)顯著高于未放療組(21.57%)(P＜0.01)。放療組中頸部大血管出現超過50%狹窄的病人接近51%(36/71),而未放療組中頸部大血管無1例出現超過50%的狹窄。

我們討論的3例患者均為發生神經系統癥狀之后,住院檢查發現有頭頸部動脈及靜脈系統的狹窄。雖然無法說明鼻咽癌放療后頸部血管狹窄發生率的高低,但仍提示放療可能造成血管的損傷,導致一系列的臨床癥狀,從而影響患者的生存及生活質量,那么放療是通過何種機制引起血管損傷?Bitzer等[4]認為發生血管狹窄的病理生理機制是受累血管的內膜纖維性增厚和內皮的增生,內膜可發現泡沫細胞,廣泛發生肌內膜細胞增殖。動脈放射性損傷的細胞及分子學機制認為動脈管壁受照射后引起的炎性反應引發了一系列的改變,包括上皮細胞、細胞因子及生長因子的改變,這些改變最終導致血管壁的變化。血小板及管壁細胞釋放血小板生長因子(PDGF)及基本的成纖維細胞生長因子(BFGF),這兩者均加速平滑肌細胞的增殖及遷移。平滑肌細胞在中層增殖并遷移至內膜層,緊接著細胞外基質沉積的平滑肌細胞在內膜層繼續增殖導致內膜的增厚。管壁的巨噬細胞清除己被氧化的低密度脂蛋白形成泡沫細胞,泡沫細胞與淋巴細胞及平滑肌細胞一起形成脂肪紋,隨后而來的基質產物導致了纖維斑塊的形成,這些情況導致了動脈管壁的增厚,斑塊的形成,血栓的出現及血流情況的紊亂甚或是動脈的閉塞。遭受放射線照射后,不同直徑的血管均遭受不同程度損傷,因為內皮細胞是血管壁的主要組成部分,且內皮細胞對于放射線十分敏感,所以毛細血管和靜脈竇可能更易受到放射線的損傷。雖然大動脈的內皮細胞同樣遭受放射線損傷,但因為血管壁堅硬和大管腔并不立即發生功能異常。然而,長期的照射損傷對于大動脈來說可以產生顯著的影響,如卒中、心梗或腸系膜梗死。不少學者認為射線加速了動脈粥樣硬化的進程,另外,滋養血管閉塞引起管壁缺血是放療后引起血管狹窄的間接作用機制[3]。

但在眾多研究中,鮮有報道放療后出現靜脈竇和頸靜脈的損傷或狹窄,是因為存在另外的發病機制,還是因為靜脈管徑較動脈寬大,不易出現臨床癥狀,導致眾多病例未被觀察到,現有證據無法說明該問題,仍然需要更多的臨床觀察、報道以及基礎研究來論證。我們的1例患者DSA發現左側頸靜脈及靜脈竇出現狹窄及閉塞,但該患者并非因靜脈竇血栓形成而就診,該發現僅是意外,所以在隨訪期間對于頸靜脈的彩色多普勒超聲檢查,顯得十分必要。

Cheng等[5]通過多變量邏輯回歸分析發現吸煙、距離放療后的時間、癥狀性腦血管病、有無頭頸部手術是重要的頸動脈狹窄的預測因素。在相同的放療和原發病的基礎上,高齡患者出現頸動脈狹窄的比率高于年輕人。可能是高齡患者存在引起頸動脈粥樣硬化的危險因素如年齡、吸煙、高血壓、糖尿病、高脂血癥等。在我們觀察的3例患者中,1例存在高血壓、糖尿病,并有吸煙史;1例有高血壓史,說明在鼻咽癌放療術后的患者若并存上述危險因素,則更易出現頸部血管狹窄。

Martin發現僅在劑量≥50 Gy時頸動脈內-中膜厚度(IM T)和血管壁的異常情況在照射側高于非照射側[6]。Steele等[7]對有明顯血管狹窄的患者和無明顯狹窄的患者的年齡、放射劑量、是否吸煙、并發癥、距離放療后的時間進行比較,發現無顯著差異。Dorresteijn[8]認為距離放療后的時間是一種顯著的相關因素(P=0.008)。甚至在適度的放射劑量下,動脈狹窄仍可能在長期的隨訪中發現。Cheng等[5]認為接受頭頸部放療超過5年的病人患嚴重的頸動脈狹窄顯著增加(相對危險性)。我們的3例病人中,例1、2患者均接受全頸前切野總劑量為50 Gy的放射劑量,例3患者接受全頸前切野總劑量為40 Gy的放射劑量,在放療后5～10年發現頸部血管狹窄,但這3例患者均為有癥狀的頸部血管狹窄,且均為重度狹窄,那么說明在檢查前患者即出現了血管狹窄,雖然無法判斷患者是否在放療前即出現血管狹窄,但可能對更早期(＜5年)的頸部血管進行篩查顯得尤為重要。

目前檢測頸動脈損傷的方法為觀察放療后患者頸動脈內徑和IMT。檢測頸動脈狹窄的方法較多,有數字減影血管造影(DSA)、CT血管成像(CTA)、磁共振血管成像(MRA)以及彩色多普勒超聲(CDFI)。DSA是確診頸動脈狹窄的金標準,它在判斷狹窄的范圍和程度方面優于其他檢查,但DSA為有創檢查,可能誘發一系列并發癥。目前CTA可成為替代DSA的一種有效的檢測手段,隨著磁共振技術的不斷進步,高場強的MRA也成為一種重要的檢測手段。CDFI可以清晰顯示斑塊的部位、大小及形態和內部回聲,而且價格便宜便于開展,但對于操作者的要求較高。他們各有優勢,各有不足,選取何種檢查手段應因人而異。目前診斷越來越依賴輔助檢查,詳細詢問病史和體檢同樣應當引起重視,頸動脈聽診對于放療后病人的隨訪來說是非常必要的[9]。雖然我們觀察的3例患者應用了彩色多普勒超聲、MRA、CTA、DSA等檢查,但對于眾多的鼻咽癌放療后的患者而言,無創的、快速、簡便的檢查手段如彩色多普勒超聲和頸部血管聽診可能是更值得推薦的[9]。

綜上,通過復習文獻及對3例鼻咽癌放療后出現頸部血管狹窄患者臨床資料的分析,我們建議對于頭頸部放療后的患者早期即應該定期隨訪,對頭頸部動靜脈行彩色多普勒超聲和頸部血管聽診檢查,若發現異常后,可行M RA、CTA甚至DSA進行確診,以期對頸部血管狹窄做到早診斷、早治療。

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