脂蛋白(a)與急性腦梗死合并高血壓的相關(guān)性研究

王春梅 劉美萍 劉志輝 杜曉光 樊富強(qiáng)

濰坊醫(yī)學(xué)院神經(jīng)病學(xué)教研室 濰坊 261042

腦梗死因高發(fā)病率、高病死率和高致殘率而被人們所關(guān)注,高血壓作為其最重要的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素成為腦血管病的防治重點(diǎn)。然而系統(tǒng)的抗高血壓治療僅能使腦卒中發(fā)病率下降38%[1],可以看出高血壓腦卒中發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,促使人們不斷尋找新的危險(xiǎn)因素。目前普遍認(rèn)為血脂代謝異常是腦血管病的重要致病因素,LP(a)與腦梗死的發(fā)病關(guān)系是研究熱點(diǎn)之一。本文探討了高血壓作用下LP(a)對(duì)急性腦梗死的作用機(jī)制及不同腦動(dòng)脈供應(yīng)系統(tǒng)和不同血管狹窄度LP(a)水平的變化,以深入了解其臨床意義。

1 資料與方法

1.1 對(duì)象 選擇2008-11～2009-05在濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診的46～83歲的急性腦梗死患者96例,男42例,女54例,年齡(63.4±9.8)歲。其中 ACI合并高血壓組54例,男24例,女30例,平均年齡(63.1±9.1)歲;高血壓病程1～30年,平均(7.5±7.5)年,血壓(160±9)/(98±7)mmHg。ACI未合并高血壓(即單純ACI)組42例,男18例,女24例,平均年齡(63.7±10.8)歲。對(duì)照組取同期在本院門診體檢正常者30例,男17例,女13例,平均年齡(59.3±2.6)歲。急性腦梗死的診斷參照第4屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn),取發(fā)病時(shí)間≤72 h內(nèi)的首次發(fā)病患者,全部經(jīng)頭顱MRI所證實(shí);并行TCD及頭顱MRA檢查。高血壓的診斷參照 2007年歐洲高血壓新版指南,血壓≥140/90 mmHg。本實(shí)驗(yàn)選用的是急性腦梗死并高血壓Ⅱ級(jí)的患者,并經(jīng)臨床觀察除外應(yīng)激反應(yīng)引起的一過(guò)性高血壓。所有病例均除外繼發(fā)性高血壓、糖尿病、甲狀腺功能減退、感染、風(fēng)濕、腫瘤及嚴(yán)重心、肝、腎功能不全的患者。所有病例近2周院外未服用任何調(diào)脂、降壓、抗凝藥物。3組年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙飲酒指數(shù)具有可比性。

1.2 急性腦梗死組的分組 (1)根據(jù)入院前首次MRI掃描所示病灶直徑大小,以Adama分型法的標(biāo)準(zhǔn),將急性腦梗死組分為大梗死(直徑≥3 cm并累及2個(gè)腦解剖部位)、小梗死(直徑1.5～3.0 cm)和腔隙性腦梗死(直徑≤1.5 cm),多發(fā)腦梗死者測(cè)量各病灶的最大梗死面積并累加。其中大梗死21例,小梗死30例,腔隙性梗死45例。(2)根據(jù)TCD及頭顱MRA檢查所示的病變血管情況,87例動(dòng)脈狹窄患者分為單支動(dòng)脈狹窄組(33例)與多發(fā)性動(dòng)脈狹窄組(2支以上動(dòng)脈,54例)。(3)根據(jù)MRI掃描所示梗死部位分為頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)腦梗死(51例)和椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)腦梗死(15例)。其中頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)定義為大腦半球前3/5部分(額葉、顳葉、頂葉和基底節(jié));椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)定義為大腦半球后2/5部分、丘腦、腦干和小腦。

1.3 生物化學(xué)指標(biāo)測(cè)定 空腹12 h取靜脈血,常規(guī)測(cè)定LP(a)及其他血脂指標(biāo)。

1.4 顱內(nèi)血管狹窄的診斷方法 聯(lián)合TCD和M RA診斷。數(shù)字減影血管造影(DSA)是診斷顱內(nèi)血管狹窄的金標(biāo)準(zhǔn),但操作復(fù)雜、費(fèi)用高,且為有創(chuàng)性檢查,插管或注射造影劑時(shí)可能造成腦動(dòng)脈痙攣、斑塊脫落等嚴(yán)重并發(fā)癥。因此DSA平時(shí)不易被患者接受,多用于介入治療前檢查。顱腦MRA為一種無(wú)創(chuàng)性血管造影方法,其與DSA的符合率可達(dá)95%[2]。TCD普及率高,無(wú)創(chuàng)、方便、經(jīng)濟(jì),可動(dòng)態(tài)或反復(fù)監(jiān)測(cè),并獲得準(zhǔn)確的血流參數(shù)。TCD檢測(cè)腦動(dòng)脈狹窄或閉塞與DSA的符合率達(dá)90%以上[3]。聯(lián)合使用TCD和MRA可提高顱內(nèi)血管狹窄診斷的準(zhǔn)確性,當(dāng)兩者都符合時(shí)即可診斷M RA狹窄[4-5]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件,數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示。多組間比較采用方差分析,兩兩比較采用q檢驗(yàn);兩樣本比較采用t檢驗(yàn)。P＜0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

單純ACI患者血清L P(a)水平高于對(duì)照組,ACI合并高血壓組高于單純ACI組,兩兩比較差異顯著(P＜0.01);三組其他血脂指標(biāo)比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。不同梗死面積腦梗死患者L P(a)水平比較,呈現(xiàn)大梗死灶(624.29±301.19)mg/L＞小梗死灶(456.03±245.28)mg/L＞腔隙性梗死(240.12±192.92)mg/L趨勢(shì),組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05或P＜0.01)。頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)腦梗死患者L P(a)水平(345.16±230.63)mg/L與椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)(368.51±242.81)mg/L差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),但二者均顯著低于兩系統(tǒng)都受累的腦梗死患者(537.63±323.68)mg/L(P＜0.05或P＜0.01)。96例腦梗死患者中87例有不同程度顱內(nèi)大動(dòng)脈狹窄。共有狹窄血管167條,以頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)發(fā)生率(70.6%)為最高。多發(fā)性動(dòng)脈狹窄患者L P(a)水平(579.55±358.36)mg/L高于單支動(dòng)脈狹窄者(422.31±264.38)mg/L,組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

表1 腦梗死患者臨床指標(biāo)測(cè)定結(jié)果

3 討論

脂蛋白a(Lipoprotein a,LP(a))是由Kare Berg于1963年在血漿中發(fā)現(xiàn)的一種特殊類型的低密度脂蛋白。主要結(jié)構(gòu)有疏水性甘油三酯和膽固醇的核心,表面由膽固醇和磷脂包裹,上面嵌親水性脂蛋白。其蛋白組成有apoB100、apoA和白蛋白。Apo(a)是Lp(a)的特有載脂蛋白,在很大程度上決定著LP(a)的性質(zhì)和功能[6]。Apo(a)多肽鏈的長(zhǎng)度多肽性由明顯的遺傳因素控制,這使得LP(a)與其他脂蛋白不同,是一類獨(dú)立的脂蛋白,顯示高度遺傳性。本實(shí)驗(yàn)?zāi)X梗死患者血漿LP(a)水平明顯高于對(duì)照組,但其他血脂指標(biāo)沒有相應(yīng)升高,表明二者沒有平行關(guān)系,LP(a)和血脂其他成分是動(dòng)脈硬化相互獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。LP(a)的裝配在細(xì)胞外完成,其血漿水平主要由apoA基因控制,故對(duì)每一個(gè)體而言LP(a)水平很穩(wěn)定,不受飲食、性別和年齡等因素的影響,但有種族和個(gè)體差異[7]。1988年國(guó)際LP(a)專題學(xué)術(shù)會(huì)議公認(rèn)LP(a)為動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。

LP(a)致動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制復(fù)雜。apo(a)的結(jié)構(gòu)特性與纖維蛋白溶解酶原(PIg)有高度同源性及交叉免疫反應(yīng)性,兩者均有環(huán)狀樣結(jié)構(gòu)(Kringle)4,即K4結(jié)構(gòu)[6]。但 apo(a)絲氨酸蛋白酶區(qū)域激活部位的精氨酸被絲氨酸取代,致使apo(a)無(wú)蛋白酶活性。LP(a)一方面通過(guò)抑制PIg活性,減少纖維蛋白溶解酶生成;另一方面與纖維蛋白溶解酶原激活物競(jìng)爭(zhēng)纖維蛋白結(jié)合位點(diǎn),降低PIg的激活,抑制纖維蛋白的溶解,促進(jìn)血栓形成。LP(a)與纖維蛋白結(jié)合后,形成LP(a)-纖維蛋白復(fù)合物,沉積于動(dòng)脈壁上,使動(dòng)脈發(fā)生粥樣硬化[8]。LP(a)具有凝血酶樣作用,通過(guò)血小板蛋白激酶C(PKC)磷酸化作用,使血小板激活并發(fā)揮其黏附、聚集和釋放等作用,促進(jìn)血小板血栓形成[9]。LP(a)通過(guò)抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF-β1),促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的增殖,加速動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展[10]。本組實(shí)驗(yàn)資料腦梗死急性期血LP(a)水平較對(duì)照組顯著升高(P＜0.01),且大面積腦梗死高于小面積及腔隙性腦梗死(P＜0.01),表明LP(a)是腦梗死的重要危險(xiǎn)因素。

高血壓在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中至關(guān)重要。研究表明,血管內(nèi)皮因長(zhǎng)期受高壓和異常血流沖擊,細(xì)胞所承受的切應(yīng)力增高而致?lián)p傷、脫落。損傷部位巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞等黏附、激活和吞噬,發(fā)生呼吸爆發(fā),產(chǎn)生大量氧自由基,形成高氧化應(yīng)激狀態(tài)。Lp(a)因含有多種不飽和脂肪酸,在這種氧化環(huán)境下易被氧化。氧化型脂蛋白(a)(oxLp(a))結(jié)合于清道夫受體,誘導(dǎo)單核細(xì)胞黏附于動(dòng)脈內(nèi)皮并刺激單核細(xì)胞分化為巨噬細(xì)胞。巨噬細(xì)胞吞噬oxLp(a)和氧化型低密度脂蛋白(oxLDL),移行和定居于血管內(nèi)皮下,形成泡沫細(xì)胞[11],在血管內(nèi)膜沉積、破碎,形成脂質(zhì)斑塊。這是動(dòng)脈粥樣硬化形成和發(fā)展中的早期變化。oxLp(a)和oxLDL反過(guò)來(lái)可抑制由緩激肽、血栓素、乙酰膽堿等激動(dòng)劑刺激的內(nèi)皮依賴性血管擴(kuò)張,引起血管舒張功能受損,血管痙攣,外周阻力增大,促進(jìn)高血壓的進(jìn)一步發(fā)展,加速動(dòng)脈粥樣硬化,造成惡性循環(huán)。本實(shí)驗(yàn)急性腦梗死并高血壓組的病人血漿LP(a)水平明顯高于單純急性腦梗死組,在校正性別、吸煙、飲酒等其他因素的影響后,差異仍有顯著性,提示高 LP(a)與高血壓在卒中發(fā)生中存在協(xié)同作用。

由于不同病變血管部位導(dǎo)致缺血性卒中的機(jī)制不完全相同,了解不同動(dòng)脈狹窄分布的 LP(a)水平變化有重要意義。報(bào)道顯示,缺血性卒中患者73.7%可發(fā)現(xiàn)血管狹窄或閉塞[12]。本組實(shí)驗(yàn)96例急性腦梗死患者中有87例動(dòng)脈狹窄,發(fā)生率90.6%,略高于報(bào)道。分析原因可能與本實(shí)驗(yàn)例數(shù)少及狹窄后的渦流和流速減慢可能導(dǎo)致質(zhì)子信號(hào)丟失,M RA可能夸大動(dòng)脈狹窄度[13]導(dǎo)致一定的誤差有關(guān)。在動(dòng)脈狹窄患者中多發(fā)性動(dòng)脈狹窄LP(a)水平比單支動(dòng)脈狹窄明顯增高(P＜0.01)。實(shí)驗(yàn)同時(shí)比較了頸內(nèi)和椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)LP(a)水平變化,發(fā)現(xiàn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;但二者均顯著低于兩系統(tǒng)都有梗死病灶的患者(P＜0.01)。提示LP(a)可預(yù)測(cè)患者顱內(nèi)血管梗阻的嚴(yán)重情況。這與Arenillas JF等[14]的調(diào)查研究結(jié)果相一致。

在傳統(tǒng)診治中,缺血性腦血管病經(jīng)臨床檢查及影像學(xué)確診后即給予程式化藥物治療,忽視了對(duì)病因的診斷處理。檢測(cè)急性腦梗死患者LP(a)水平,不僅為其預(yù)防提供信息,有助于疾病的早期診斷、病情進(jìn)展、療效觀察及預(yù)后推測(cè),而且也為治療提供新的靶點(diǎn),有現(xiàn)實(shí)的臨床意義。

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