高血壓合并左室肥厚患者晚期糖基化產物與血管緊張素Ⅱ的相關性研究

張克巨 李 莉 崔天祥

鄭州大學第二附屬醫院心內科 鄭州 450014

原發性高血壓發病機制尚不十分清楚,可影響到腦、心、腎等主要臟器的血流動力學,約54%的腦卒中和47%的缺血性心臟病的發生均與高血壓有關,嚴重危害人類健康。超聲心動圖檢查發現20%～40%高血壓病患者合并LVH,文獻報道EH合并LVH時,心肌缺血、心力衰竭、心律失常和心臟猝死發生率較高,受到臨床重視,積極探索其發病機制有助于疾病的預防和治療。本研究將對EH及合并LVH患者血中AGEs和AngⅡ的水平以及二者可能存在的相互關系進行分析。

1 對象與方法

1.1 研究對象 原發性高血壓組85例,男 47例,女 38例,平均年齡(54.0±11.9)歲,其中 EHLVH 組 33例,EHNLVH組52例。高血壓診斷按2005年修訂版《中國高血壓防治指南》診斷標準,SBP≥140 mmHg和(或)DBP≥90 mmHg。根據LVMI(正常參考值≤125 g/m(男),或≤110 g/m(女))分為原發性高血壓合并左心室肥厚組(EHLVH組)和原發性高血壓組。正常血壓對照組選取我院體檢中心健康體檢者 50例,男25例,女25例,平均年齡(50.7±12.9)歲,與EH組性別、年齡、體質量等差異無統計學意義。高血壓組未服或停用降壓藥2周,且排除繼發性高血壓、糖尿病、嚴重肝腎臟疾病、質量妊娠者等。所有入選者均為漢族。

1.2 方法 所有受檢者均空腹清晨抽取肘靜脈血樣本,分離出血清和血漿,放置于-70℃超低溫冰箱保存備檢。用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法(ELISA)測定血清AGEs含量,放射免疫法(RIA)測定血漿AngⅡ含量。記錄受試對象血壓,在安靜狀態下以Korotoff法測量右上臂血壓,取三次平均值,并記錄心率及身高,體質量。常規生化測定肝腎功能、血脂、血糖等。試驗者均做心臟彩超,采用美國飛利浦iE33型彩色超聲多普勒,常規測量舒張末期左室內徑(LVDd)、室間隔厚度(IVST)、左室后壁厚度(LVPW)。根據Devereux公式,計算左室質量(LVW)和左室質量指數(LVWI),即 LVW(g)=0.8×1.04×[(LVDd+IVST+LVPW)3-LVDd3]+0.6,LVMI(g/m)=LVW/體表面積(BSA)。體表面積計算采用Stevenson公式,即BSA=0.0061×身高(cm)+0.0128×體質量(kg)-0.1529。依據2007年 ESH/ESC高血壓指南提出的LVM I作為診斷標準:男＞125 g/m2,女＞110 g/m2。

1.3 統計學分析 所有數據采用SPSS13.0軟件包進行分析,數值變量用()表示,多組計量資料的均數比較用方差分析,均數間多重比較用 LSD法,直線相關分析用Spearman分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料比較 正常對照組、高血壓組(EH組)、高血壓合并左心室肥大組(EHLVH組)3組間一般資料比較,除血壓與體質量指數外,其余情況均無統計學意義。3組間AGEs與AngⅡ比較,原發性高血壓組和原發性高血壓合并左室肥厚組AGEs及AngⅡ含量均高于正常對照組,而合并左室肥厚組高于高血壓組,經過統計學分析顯示3組數據比較具有統計學意義。見表1。

表1 各組血中 AGEs、AngⅡ含量的比較()

表1 各組血中 AGEs、AngⅡ含量的比較()

注:與正常組比較,﹡ P＜0.05,﹡﹡P＜0.01,與高血壓比較#P＜0.05

表2 EH 組AGEs、AngⅡ及 LVMI間的相關分析(r值)

2.2 相關性分析 在 EH組里對 AGEs、AngⅡ及 LVMI進行相關性分析,結果顯示 AGEs和均與 LVMI呈正相關,AGEs與AngⅡ兩者之間亦呈正相關,見表2。

3 討論

原發性高血壓及其引起的左心室肥厚對人類健康危害甚大,且發病機制復雜,可能與遺傳、代謝、血壓升高的水平等因素有關。目前認為原發性高血壓左心室肥厚與心肌纖維膠原的重構關系密切,壓力與容量負荷和循環及組織局部神經內分泌激素在致LVH中起重要作用。循環與心肌局部的腎素-血管緊張素-醛固酮系統共同參與心肌纖維化過程。近年研究表明AGEs在心血管疾病發生中起一定的作用。AGEs是生物大分子,是如蛋白質等的游離氨基在無酶條件下與葡萄糖反應形成的產物,具有廣泛的致病作用。研究表明,AGEs能直接修飾細胞外基質(ECM)蛋白,調控ECM的合成與降解,并與多種細胞因子介導了成纖維細胞的轉分化和上皮-間質細胞的轉化,進而導致細胞外基質的過度分泌,并最終形成纖維,而且還能通過多種途徑上調TGF-β及其他前纖維化因子的表達。Zhou等發現AGEs的濃度可能與纖維化的程度呈正相關。Huang等研究認為,AGEs與AGEs受體(RAGE)的結合可激活活化蛋白(AP-1)、蛋白激酶C(PKC)以及JA K/STAT等信號轉導分子,刺激TGF-β和CTGF等致纖維化細胞因子表達,進而促進間質細胞的活化和ECM成分的蓄積,導致纖維化的形成。PKC還可增加ACE的表達,進一步使血清和組織中AngⅡ增多,識別其特異性受體,致心肌重塑和心肌肥大。用AGEs處理的心臟成纖維細胞導致p38細胞絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)、ERKs、JNK 以及轉錄 因子 像 ATF-2 和 NF-κ в等信號分子的激活,此外基質金屬蛋白酶MMP-2、MMP-9、MMP-13的活性和表達被誘導,可能與纖維化后的組織重構有關,提示AGEs可能是防止心臟重構的治療靶點。Ralica通過研究過表達RAGE的轉基因糖尿病小鼠,推測AGEs在糖尿病心肌病中起一定作用。糖尿病大鼠用氨基胍(AGEs抑制劑)治療,可使左室肥厚減輕,推測 AGE與受體結合,促使膠原聚積、心肌肥厚、大動脈硬化、心臟功能紊亂。Iribarren等認為心臟舒張功能受損的嚴重程度可能與AGEs引起的心肌細胞炎癥反應有關。老年人和糖尿病患者血中AGEs水平升高,糖基化的膠原之間交聯形成使心室壁彈性減低,硬度增加。

長期以來對AGEs的研究主要集中在糖尿病患者及動物實驗中,而在原發性高血壓患者以及伴左心室肥厚的方面文獻報道不多。有臨床研究顯示,貝那普利可抑制SHR主動脈VSMC及VEC上的AGEs表達,推測AGEs-RAGE系統和RAS系統在心血管系統疾病中發揮著關聯性的作用。本研究限于EH合并LVH發病機制的一個方面。

本研究結果表明,EHNLVH組與EH LVH組患者血漿AngⅡ含量均增高,同時伴有血清AGEs含量增高,且與之呈正相關,提示AngⅡ與AGEs在EH合并LVH的發病機制中具有協同作用,這與Kazuo Nakamura研究結果一致。本研究闡述AGEs與AngⅡ在EH合并LVH發病機制中的作用,期望能夠在高血壓左室肥厚的預防和治療以及新藥開發領域提供新的理論依據。

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