對ASC-H的婦女行高危人乳頭狀瘤病毒DNA檢測的臨床意義

美國匹茲堡大學(xué)醫(yī)療中心Magee 婦產(chǎn)醫(yī)院病理科

白雪娟1，楊 敏1 翻譯，趙澄泉2，傅新文3 審校

(1、中國人民解放軍總醫(yī)院；2、美國匹茲堡大學(xué)醫(yī)療中心Magee 婦產(chǎn)醫(yī)院；3、江西省人民醫(yī)院)

非典型鱗狀上皮細(xì)胞，不除外高度鱗狀上皮內(nèi)病變(ASC-H)為細(xì)胞學(xué)形態(tài)顯示異常改變，并具有高度鱗狀上皮內(nèi)病變(HSIL)的某些特征，但其又缺乏明確診斷HSIL的證據(jù)。因此，ASC-H可被認(rèn)為是一類可疑或不確定的HSIL[1]。ASC-H可包括HSIL和一些與HSIL細(xì)胞學(xué)相似的良性病變，該分類反映了真性HSIL和與其相似表現(xiàn)病變的混合[2]。2001ASCCP 指南建議對液基PAP 結(jié)果為ASC-US的患者進(jìn)行hrHPV DNA 測定，據(jù)報(bào)道美國ASC-US患者中約85%常規(guī)檢測hrHPV DNA[3]。少數(shù)研究表明對ASC-H 患者進(jìn)行hrHPV DNA 檢測能大大降低陰道鏡檢查率，而不會(huì)增加漏診高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變的風(fēng)險(xiǎn)[4～7]。

為了進(jìn)一步明確hrHPV DNA 檢測對于ASC-H患者是否需要進(jìn)行陰道鏡檢查的可行性，我們研究了來自于美國最大的婦產(chǎn)科醫(yī)院之一的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)室資料，涉及最大數(shù)量的ASC-H 病例，并有hrHPV 檢測和組織學(xué)隨訪結(jié)果。同時(shí)對轉(zhuǎn)化區(qū)內(nèi)宮頸上皮(EC/TZS) 存在與否致ASC-H 判讀結(jié)果的影響亦進(jìn)行了分析。

1 材料與方法

1.1 病例選擇和細(xì)胞學(xué)篩查 本回顧性研究通過計(jì)算機(jī)檢索2005年7月至2007年12月該醫(yī)院所有診斷為ASC-H 并并有hrHPV DNA 檢測的病例。診斷標(biāo)準(zhǔn)為發(fā)現(xiàn)小圓形鱗狀上皮細(xì)胞，胞漿少而致密，核增大，染色質(zhì)增多，核膜不規(guī)則，我們判讀為ASC-H。

1.2 hrHPV DNA 檢測 對以下情況的患者進(jìn)行hrHPV DNA的檢測：1)宮頸細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)意義不明確的非典型鱗狀上皮細(xì)胞；2)30歲以上婦女與宮頸細(xì)胞學(xué)檢查同時(shí)檢測；3) 常規(guī)檢測hrHPV DNA，不考慮患者年齡和細(xì)胞學(xué)涂片結(jié)果。hrHPV DNA 檢測使用FDA 認(rèn)證的雜交捕獲實(shí)驗(yàn)(HC2)。結(jié)果判讀分為陽性或陰性。該研究對于結(jié)果不確定或者殘余標(biāo)本量不足以進(jìn)行hrHPV DNA 檢測的患者則排除在外。

1.3 組織病理學(xué)隨訪組織病理學(xué)隨訪內(nèi)容包括宮頸刮片、宮頸活檢、環(huán)型電切除、冷凍刀宮頸錐切。詳細(xì)記錄細(xì)胞學(xué)涂片檢查到陰道鏡檢查、宮頸活檢、組織病理學(xué)檢查的時(shí)間。CIN 改變分為CIN 2/3和CIN 1 兩個(gè)級(jí)別，組織學(xué)切片由兩位診斷醫(yī)師重新讀片，確認(rèn)診斷結(jié)果。對于有2次或以上病理檢查的患者我們只記錄其最高級(jí)別病變。所有數(shù)據(jù)依據(jù)年齡和EC/TZS 情況分組。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 在95%可信區(qū)間(CI)比較hrHPV DNA 檢測率使用Wald 檢驗(yàn)。組間數(shù)據(jù)比較使用列聯(lián)表分析，基于卡方檢驗(yàn)或費(fèi)舍爾精確檢驗(yàn)(小數(shù)目)，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析軟件為SAS9.1 系統(tǒng)(SAS Institute Inc.,Cary,NC)。P＜0.05 認(rèn)為差異有顯著性意義。

2 結(jié)果

2.1 ASC-H 患者h(yuǎn)rHPV DNA的檢出率

從2005年7月1 日到2007年12月31 日，共有277,400 宮頸細(xì)胞學(xué)檢查，其中包括270,338例(97.5%) 新柏氏TPPT和7,062例(2.5%)傳統(tǒng)巴氏涂片。診斷為ASC-H1,646例，其中1,619例TPPT，27例傳統(tǒng)巴氏涂片。ASC-H的總檢出率為0.59%，在TPPT 中為0.60%，傳統(tǒng)巴氏涂片中為0.38%。在1,619例婦女中，1,187例 (73.3%) 同時(shí)進(jìn)行hrHPV DNA 檢測。患者年齡14～88歲，平均年齡34歲，中位年齡30歲。hrHPV DNA 陽性患者占49.6%(589/1187)，該陽性率在ASC-H 患者的低年齡組較高，尤其20歲以下是一個(gè)感染高峰時(shí)期，占82.4%。年齡大的患者組感染率明顯下降，見表1。

2.2 組織病理學(xué)隨訪結(jié)果

表1 hrHPV 感染和年齡與伴有或不伴有宮頸管/移行區(qū)成分(TZ/ECS)關(guān)系

2005年7月～2007年6月期間有926例診斷為ASC-H、同時(shí)有hrHPV DNA 檢測結(jié)果的患者進(jìn)行組織病理學(xué)隨訪結(jié)果統(tǒng)計(jì)學(xué)調(diào)查，505例至少有一次隨訪的宮頸活檢記錄。其中257例 (50.9%)hrHPV DNA 陽性，248例(49.1%)示陰性。505例患者年齡范圍15～87歲(平均年齡34歲，中位年齡31歲)。平均隨訪時(shí)間(從細(xì)胞學(xué)診斷為ASC-H到最后一次宮頸活檢)為75 天(0 天～19個(gè)月)，見表2。

表2 不同年齡組段HPV 陽性和陰性在ASC-H 婦女的組織學(xué)隨訪統(tǒng)計(jì)結(jié)果

2.3 檢測hrHPV DNA 對診斷CIN2/3 級(jí)病變的陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值、敏感度和特異度 就ASC-H本身而言，對于CIN2/3 級(jí)病變陽性預(yù)測值為17.2%。然而，當(dāng)ASC-H細(xì)胞學(xué)判讀結(jié)果與陽性hrHPV DNA 檢測結(jié)果結(jié)合時(shí)，其陽性預(yù)測值增加兩倍，達(dá)到32.7%。陰性hrHPV DNA的陰性預(yù)測值為98.8%(排除CIN2/3 級(jí)病變的可能性)，同時(shí)檢測hrHPV DNA 來監(jiān)測CIN2/3 級(jí)病變的敏感度和特異度分別為96.6%和58.6%。按年齡將病人分為2組<40歲和≥40歲時(shí)，其敏感度和特異度、陽性預(yù)測值及陰性預(yù)測值分別為96.1%、100.0%，54.0%、68.4%、35.8%、20.8%,98.1%、100.0%。

2.4 宮頸細(xì)胞學(xué)中EC/TZ 存在和細(xì)胞學(xué)CIN 檢測的關(guān)系

EC/TZ 存在與否在宮頸細(xì)胞學(xué)檢測中對組織病理學(xué)隨訪診斷CIN2/3 級(jí)或CIN1 級(jí)病變在各年齡段中均無明顯差異。

3 討論

本研究通過檢測hrHPV DNA 對高級(jí)別非典型增生這一組織學(xué)診斷進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估。其中hrHPV DNA的檢出率為49.6%，不同的報(bào)道中hrHPV DNA檢出率有明顯變化 (33.3 至85.6%)。關(guān)于hrHPV DNA 檢出率不同的另一種可能解釋是感染HPV 病毒的流行人口分布不同。對北美和歐洲婦女進(jìn)行大規(guī)模篩查中，通過人工方法對傳統(tǒng)抹片和液基細(xì)胞學(xué)檢測判讀為陰性的患者，其hrHPV DNA 檢出率(FDA 認(rèn)證的HC2 方法)為5.4%到32.7%[8]。據(jù)報(bào)道應(yīng)用ThinPrep 影像系統(tǒng)對TPPT 進(jìn)行初步篩選，在1000例細(xì)胞學(xué)正常的30歲-35歲婦女中hrHPV DNA 檢出率僅為3.9%[9]。我們最近研究證實(shí)這點(diǎn)，通過對8000 多例TPPT 標(biāo)本，對細(xì)胞學(xué)陰性婦女行HC2 hrHPV DNA 檢測結(jié)果，檢出率僅為2.9 %。在我們的報(bào)告中hrHPV DNA的檢出率可能在一定程度上受研究人群平均年齡高于美國總體風(fēng)險(xiǎn)人群年齡的影響。ALTS 研究報(bào)道細(xì)胞學(xué)檢查陰性的婦女hrHPV DNA 檢測率比我們的研究結(jié)果高11倍(32.7 %比2.9 %)[10，11]。

本研究中hrHPV DNA 檢出率在小于20歲年輕婦女中示感染高峰(82.4%)，30歲之后顯著減少。與其他研究結(jié)論相符，如果按年齡分層(＜30歲和≥30歲)，hrHPV DNA 陽性在高年齡組(39.5%)顯著低于低年齡組(61.2%)。ALTS 研究表明，193例ASC-H婦女中位年齡24歲，但我們的研究人群中位年齡30歲，平均年齡34歲。與ASC-H 形態(tài)學(xué)相近的變化包括萎縮性改變、反應(yīng)和修復(fù)性變化、裸核，角化和不成熟化生細(xì)胞，眾多變化可能對ASC-H 婦女hrHPV DNA 檢測陰性的結(jié)果有一定影響，特別對于40歲以上婦女。

本研究隨訪505名ASC-H 婦女，CIN 病變檢出率在hrHPV DNA 檢測陽性者為62.3%(160/257)，顯著高于14.1%DNA 檢測陰性者(35/248)。病毒檢測陽性對CIN2/3的陽性預(yù)測值為32.7%，幾乎是ASCH 而沒有HPV 檢測CIN2/3 陽性預(yù)測值的2倍(17.2%)。hrHPV DNA 陰性對CIN2/3的陰性預(yù)測值為98.8%。如僅包括40歲及以上年齡的婦女，其陰性預(yù)測值為100%。

30～39歲hrHPV DNA 陽性的ASC-H 婦 女，CIN2/3的檢出率最高(46.3%)。小于40歲的ASC-H婦女，組織學(xué)隨訪診斷為CIN2/3 者為21.1%，明顯高于40歲以上年齡組(7.6%)。中老年組較低感染率將增加hrHPV DNA 檢測的特異性。此外，這個(gè)年齡組的陰性預(yù)測值( ≥40歲)提高到100%，這意味著輔助hrHPV DNA 檢測對ASC-H 婦女將有助于最大限度地評估發(fā)生CIN2/3的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是在老年人群中。即便是數(shù)據(jù)有限的ALTS 研究結(jié)果也顯示hrHPV DNA 檢測可能會(huì)有益于評價(jià)判讀為ASC-H的老年婦女[1]。

hrHPV DNA 檢測的高陰性預(yù)測值進(jìn)一步表明：子宮頸細(xì)胞學(xué)結(jié)果為ASC-H的婦女，hrHPV DNA檢測為陰性可只需要定期隨訪檢查而不必進(jìn)行陰道鏡檢查。另一方面，ASC-H 病例hrHPV 陽性的特異性相對較低，所以應(yīng)謹(jǐn)慎對病人解釋這些結(jié)果，以減少病人的心理壓力。

我們的研究提示ASC-H 病例中EC/TZS 存在與否并不影響hrHPV DNA 檢測率及后續(xù)隨訪組織病理結(jié)果。這一結(jié)果與我們最近的研究結(jié)果一致，在宮頸細(xì)胞學(xué)檢查正常，LSIL 或HSIL個(gè)群婦女中，HC2 hrHPV DNA 檢測率與是否存在EC/TZ 無關(guān)[12]。

總之，這項(xiàng)大規(guī)模的ASC-H 患者的研究顯示：hrHPV DNA 檢測對CIN2/3組織病變具有極高的陰性預(yù)測值，在40歲及以上女性中達(dá)到100%。hrHPV DNA 檢測對CIN2/3組織病變的陽性預(yù)測值可提高2倍。常規(guī)對所有ASC-H 婦女檢測hrHPV DNA 是有益的，可以借助該結(jié)果合理制定治療方案。我們的數(shù)據(jù)和其他研究的結(jié)果提示，TPPT 判讀為ASC-H 結(jié)果且HC2 hrHPV DNA 檢測為陰性的婦女，可能只需要常規(guī)隨訪宮頸細(xì)胞學(xué)和進(jìn)行hrHPV DNA 檢測，而不必使用陰道鏡檢查。hrHPV DNA檢測尤其適用于40歲及以上的ASC-H 患者。

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選擇翻譯

Arch Pathol Lab Med.132(12):1874～1881,2008.