丹參多酚酸鹽對老年不穩定型心絞痛患者血清細胞因子水平的影響1)

吳興利,裴 翔,李德印,李金珉,楊丁友,高玉玲,朱 梅,陳 琪,王士雯

不穩定型心絞痛(UAP)的病理學基礎主要為動脈粥樣硬化(AS)斑塊破裂及血栓形成以致管腔阻塞,實驗表明血液炎性細胞以及發生表型轉化的血管平滑肌細胞的遷移、浸潤以及活化等在引起斑塊破裂中起關鍵作用[1-3]。白細胞介素-18(IL-18)、白細胞介素-1(IL-1)均為“多效能”細胞因子,其在AS斑塊中以及在冠心病患者血液中的高水平表達已經引起學者們的關注[4,5]。多項研究也發現,可溶性細胞間黏附分子-1(sICAM-1)升高可反映單核細胞與血管內皮的黏附性增強,其升高與AS程度及冠心病高危事件顯著相關[6]。丹參多酚酸鹽是從中藥丹參中提取的以丹參乙酸鎂為主要成分的丹參多酚酸鹽類化合物,具有活血化瘀作用,臨床已開始應用于冠心病的治療[7]。本研究通過觀察UAP患者應用丹參多酚酸鹽治療前后血清IL-18、IL-1以及sICAM-1水平的變化,探討該藥治療冠心病的免疫藥理學機制。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 根據1979年WHO《缺血性心臟病的命名及診斷標準》,共收集經冠狀動脈造影確診的冠心病不穩定型心絞痛患者72例,年齡65歲～85歲(69.5歲±8.5歲),其中男41例,女31例。除外高血壓未控制[收縮壓≥180mmHg(1mmHg=0.133kPa),舒張壓≥110mmH g],重度心、肺、肝、腎功能不全,出血性疾病,精神病患者,過敏體質者。

1.2 病例分組 將72例UAP患者隨機分為丹參多酚酸鹽組(39例)與常規治療組(33例)。丹參多酚酸鹽組男24例,女15例,年齡65歲～85歲,病程7.5年～15.5年;常規治療組男19例,女14例,年齡65歲～85歲,病程7.4年～14.9年。兩組在年齡、性別、基礎病等方面無統計學意義(P＞0.05)。另以體檢健康的18名老年人為正常對照組,其中男12名,女6名,年齡65歲～85歲。

1.3 給藥方法 常規治療組皮下注射低分子肝素(連續用3 d),口服單硝酸異山梨醇酯緩釋片、美托洛爾、硫酸氫氯吡格雷、阿司匹林及辛伐他汀。丹參多酚酸鹽組在常規治療組治療基礎上加用注射用丹參多酚酸鹽200 mg加入生理鹽水或葡萄糖溶液250 m L中靜脈輸注,1次/日,療程14 d。

1.4 標本采集 正常組采血1次,兩治療組于治療前及治療14 d后各采血1次。于清晨空腹時靜脈采血4 m L,分離血清后置-70℃冰箱保存待測。

1.5 細胞因子測定 采用酶聯免疫比色法測定血清IL-18、IL-1和sICAM-1含量,嚴格按試劑盒說明書測定。IL-18和IL-1的測定范圍為15.6 ng/L～100 ng/L。sICAM-1的測定范圍為0.125 ng/L～10 ng/L。

1.6 統計學處理 采用SPSS 15.0軟件統計分析,計量資料以均數±標準差(±s)表示,多組間比較采用方差分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

治療前兩治療組血清IL-18、IL-1和sICAM-1含量無統計學意義,但均顯著高于正常對照組(P＜0.01)。治療14 d后,丹參多酚酸鹽組治療后IL-18、IL-1和sICAM-1含量較治療前及常規治療組治療后均有明顯下降(P＜0.05或P＜0.01),常規治療組僅IL-18和IL-1較治療前降低明顯(P＜0.05或P＜0.01)。詳見表1。

表1 丹參多酚酸鹽對UAP患者血清三種細胞因子水平的影響(±s)

表1 丹參多酚酸鹽對UAP患者血清三種細胞因子水平的影響(±s)

組別n IL-18(ng/L)IL-1(ng/L)sICAM-1(μg/L)正常對照組18 37.42±11.57 60.72±23.97 58.37±19.52常規治療組 治療前33 115.32±37.021)341.23±68.441)547.69±157.811)治療后33 88.21±27.662)280.36±69.073)492.39±149.52丹參多酚酸鹽組 治療前39 116.17±38.331)340.88±67.961)551.39±162.371)治療后39 68.11±23.373)4)122.79±45.883)5)127.62±79.383)5)與正常對照組比較,1)P＜0.01;與本組治療前比較,2)P＜0.05,3)P＜0.01;與常規治療組治療后比較,4)P＜0.05,5)P＜0.01

3 討 論

大量研究證實,UAP的發病主要與動脈壁的免疫病理性炎癥加重,促使AS斑塊破裂及血栓形成有關[1-3],因此,發現對此炎癥進程中重要炎性因子具有較全面調節作用的藥物正在成為AS防治研究方向之一。丹參多酚酸鹽是中藥丹參主要活性成分,應用于冠心病的治療已經取得較好療效,但其對炎癥因子的影響及機制尚不明確[7]。

IL-18是一種促炎因子,它具有復雜的生物學功能,包括誘導輔助性T細胞、B細胞、單核細胞和NK細胞等多種細胞產生干擾素-γ(INF-γ)、IL-1、IL-2、IL-8、單核細胞趨化蛋白1、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子等細胞因子,并且上調ICAM-1和血管細胞黏附分子的表達[8,9]。實驗證實,多種器官、組織和細胞包括AS斑塊內的巨噬細胞、內皮細胞及血管平滑肌細胞(VSMC)均產生IL-18,它在局部誘導INF-γ的產生進而激發炎癥級聯反應,導致AS斑塊破裂。新近研究認為IL-18是預示AS斑塊穩定性的標志物。臨床研究發現[4],血清IL-18水平增高是患者未來發生致死性心血管事件的獨立預測因子,因此抑制IL-18可能成為治療UAP的新途徑。本研究顯示,UAP患者的血清IL-18明顯高于正常人,這與上述臨床研究報道一致,提示IL-18可能參與老年人UAP的發病。

已有的實驗表明,IL-1是AS斑塊中重要的炎癥因子之一,它可上調血管壁細胞因子及黏附分子的基因表達水平,增強這些分子的黏附能力,現已明確多種因素包括細胞因子IL-18、促有絲分裂因子等可促使VSMC表達IL-1。IL-1具有多種生物學功能,它作用于血管內皮細胞、VSMC、單核細胞和中性粒細胞等,誘導ICAM-1、單核細胞趨化蛋白-1、IL-1、腫瘤壞死因子-α的表達,增加炎性細胞對VSMC的黏附,促進VSMC增生,損傷內皮功能,直接抑制內皮細胞釋放舒血管物質,促進內膜增殖及AS的形成[5,10-13]。本研究結果顯示,UAP患者血清IL-1明顯高于正常人,提示在UAP的發病中有包括IL-1在內的炎性因子參與。

ICAM-1廣泛表達于動脈內皮細胞及平滑肌細胞,在AS炎癥反應的各階段均起重要作用[6,14,15]。它具有調節細胞間免疫黏附和啟動免疫反應的功能,可加強巨噬細胞、T淋巴細胞和肥大細胞與血管內皮的黏附、遷移與轉化,促進炎性反應的發生、發展。sICAM-1是ICAM-1的可溶形式,由蛋白酶裂解使后者的胞外成分脫落而來,基本反映與膜結合的ICAM-1的表達情況。通過測定血液中sICAM-1水平變化,一些學者認為它是動脈粥樣硬化程度及冠心病高危事件的獨立預測因子[16,17]。本研究發現UAP患者血清sICAM-1較正常人明顯升高,說明ICAM-1高表達與UAP的發生、發展相關。

丹參多酚酸鹽是丹參的水溶性有效部位,它具有抗血小板聚集、抗血栓形成、改善微循環、抗氧化損傷、抑制低密度脂蛋白的氧化、促進血管生成、增加冠狀動脈流量等作用。并且通過促進鉀通道開放,抑制內皮細胞參與的炎癥反應、促進血管內皮細胞遷移、抑制醛糖還原酶活性、減輕鈣超載等對缺血再灌注損傷組織發揮保護作用[7,18]。幾項臨床研究也表明,其對穩定型心絞痛、UAP等均具有較好療效[19,20]。本研究結果表明,與本組治療前及常規治療組治療后比較,丹參多酚酸鹽能夠顯著降低血清中IL-1 8、IL-1及sICAM-1水平(P＜0.05或P＜0.01)。常規治療組治療后僅IL-18、IL-1水平較治療前降低(P＜0.05或P＜0.01),而sICAM-1水平未見明顯變化。此項試驗結果提示丹參多酚酸鹽可能通過抑制IL-18、IL-1及sICAM-1表達,較全面調控AS部位的炎癥反應,穩定斑塊,降低急性冠脈事件發生率。這也可能是其具有防治動脈粥樣硬化的機制之一。

現有的研究結果提示,IL-18,IL-1及sICAM-1等多功能炎癥因子可能協同參與UAP的發生發展,丹參多酚酸鹽的滿意臨床療效可能與其抑制多種細胞因子的產生,較全面調控AS局部炎癥反應,穩定斑塊有關。此將有助于推進以丹參多酚酸鹽為代表的中藥防治AS機制研究,為其臨床應用理論提供支持。但是,丹參多酚酸鹽調控細胞因子分泌的更深入機制有待進一步闡明。

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