關注兒童青少年中的代謝綜合征

斯坦博格 等

引言

本報告是對2003年的美國心臟病協會（AHA）發布的關于兒童肥胖、胰島素抵抗、糖尿病以及心血管危險因素的報告的最新補充。近年來，在兒童中出現了大量代謝異常情況（包括肥胖、胰島素抵抗、炎癥以及其他危險因素），這些因素往往是動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）和2型糖尿病（T2DM）的高危因素。這些心血管疾病危險因素集結存在的現象在成人中被稱為代謝綜合征（MetS）。最近，AHA和NHLBI（美國心、肺、血液研究所）共同發布了一項成人代謝綜合征診斷和管理最新指南的共識聲明。

本報告的目的不是提供代謝綜合征的定義，而是解決在臨床或研究背景中，代謝綜合征是什么的一系列根本問題。我們呼吁注意一個事實，MetS（尤其對于青少年）的組成成分的穩定性較低。這讓人們在臨床應用MetS概念時感到混亂。鑒于此，本報告重點闡述MetS組成成分中的心臟代謝危險因素，希望能在臨床應用方面提供一些有價值的信息。本報告旨在對兒科患者中MetS概念的優勢和不足給出一個全面而客觀的評價，側重于闡述兒童心臟代謝危險因素（作為MetS的組成成分）的主要進展及相互關系，及其對2型糖尿病和動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）縱向風險預測的重要性，而MetS的這種預測作用是基于近年來不斷積累的證據以及該領域的專家共識。另外，重點關注兒童心臟代謝危險因素是實現早期預防、早期發現的需要，這些因素包括肥胖、炎癥、胰島素抵抗、血脂異常以及高血壓。由于對童年到成年的個體隨訪數據有限，如何應用兒科MetS來預測其成年后的疾病知之甚少。為今后研究的需要，本報告還明確提出了目前知識的局限性。為了提供給臨床醫生和家庭更深入和具體的建議，我們需要面對日益增加的兒童肥胖、血脂異常、糖尿病以及其他相關疾病的挑戰，所以在國家乃至全球范圍內，積極研究的迫切需要是顯而易見的，生活方式干預和必要的藥物治療可以用來降低ASCVD危險。

兒童青少年MetS組成成分

二十世紀早期，觀察到成人多種心血管危險因素集結存在的現象。最近，對類似集結存在現象重新開始重視起來。幾個術語如X綜合征、死亡四重奏、胰島素抵抗綜合征和代謝綜合征，以及它們相關的因素（包括肥胖、胰島素抵抗、高血壓、血脂異常、2型糖尿病和ASCVD）已經被重視起來。成人MetS的診斷標準，基于人群特征不同，切點也不同?，F在最常用的是WHO和NCEPATPⅢ提出的定義。鑒于新出現的證據支持MetS時炎癥與胰島素抵抗都會充分表達，建議MetS的診斷標準中引入高敏C反應蛋白（CRP）。

在兒科人群中，已經有很多試圖描述MetS定義的嘗試，或使用類似于成人MetS的描述。要確立一個統一的、可接受的兒童青少年Mets定義，我們面臨的障礙是不適和借用成人切點或是未成年期的各年齡段都采用同一組切點，這是因為兒童青少年人群有著很多特殊性，其中包括大多數兒童代謝指標的異常在數值上較輕微，缺少童年期胰島素水平的正常范圍，青春期生理性胰島素抵抗，缺少兒童肥胖或Mets的中心性肥胖（腰圍）切點，不同種族的血脂基線水平不同等等。由于目前關于兒童青少年MetS還沒有一個被普遍接受的定義，相關研究使用的標準通常是依據成人標準做的調整（經過性別和年齡）。

最近，國際糖尿病聯盟（IDF）公布了其對兒童青少年MetS的定義：

1)6～＜10歲，肥胖（腰圍≥第90百分位數），有家族史者做進一步檢查；

2)10～＜16歲，肥胖（腰圍≥第90百分位數），伴高甘油三酯、低HDL-C、高血壓和血糖異常（采用成人標準）；

3)≥16歲，采用現有的IDF提出的成人標準。

正如其他標準一樣，這個標準必須經過科學的評定。根據這個標準得出的兒童MetS發病率數據差別很大。例如，最近的一份報告中，同一數據組，使用兩種不同的切點標準，得出的女生中患病率分別為23.0%和15.3%。第三次全國健康和營養調查（1988～1994的2,430例兒童MetS評估報告顯示，發病率為4%，但在超重兒童中比例為30%。使用ATP Ⅲ和WHO的標準，對1,513例北美青少年的學校研究發現，MetS患病率分別為4.2%和8.4%。對965例墨西哥兒童青少年研究發現，患病率分別為6.5%和4.5%。對2,244例加拿大兒童青少年研究發現，患病率小幅上升到11.5%。一項胰島素抵抗和肥胖對心血管疾病危險因素影響的縱向研究，納入了357例健康兒童，發現從平均年齡13歲（3%）到19歲（9%），根據ATP Ⅲ的成人標準，觀察到MetS患病率持續增加。

兒童青少年MetS發病率隨肥胖程度增加而增加，中度肥胖者（平均BMI 33.4 kg/m2）為38.7%,嚴重肥胖者（平均BMI 40.6 kg/m2）為49.7%。盡管難以確定由很多遺傳和環境因素共同作用的關鍵因素，強有力的證據支持肥胖與心臟代謝危險因素相關，尤其是中心性肥胖。Framingham心臟研究（FHS）發現，超重和肥胖者的高血壓患病率、空腹血糖受損和血脂異常呈線性增加，內臟脂肪四分位數顯著增加（由多層計算機斷層掃描評估）。由于個體胰島素敏感程度不同，肥胖對心臟代謝危險因素的影響有顯著性差異。此外，芬蘭對兒童心血管疾病危險因素影響的后續研究進行縱向分析顯示，此后表現出高甘油三酯、低HDL-C和高收縮壓等代謝異常聚集的兒童基線胰島素水平更高。鑒于此，大多數研究者“預測”MetS的個體同時也存在胰島素抵抗，但這種關系尚未確立。

大家普遍認為MetS與胰島素抵抗密切相關，胰島素抵抗可能是MetS表達的必要條件，但不是充分條件。ASCVD的早期病變在兒童身上雖然罕見但確實出現。尸檢表明，主動脈和冠狀動脈的早期動脈粥樣硬化病變程度與兒童的血脂水平、血壓、肥胖直接相關。此外，通過對周圍血管形態功能的無創性檢測來反映冠心病狀況的研究越來越多，顯示了亞臨床動脈粥樣硬化與心臟代謝危險因素相關。在臨床和流行病學調查中，肥胖（特別是腹型肥胖）和胰島素抵抗都直接與MetS和心血管疾病危險因素發展相關。胰島素抵抗和MetS組成成分的關系復雜。對成人MetS數據分析顯示，根據基本的生理病理機制，MetS共同發生機制是胰島素抵抗，但是，并非所有的胰島素抵抗者都發展成MetS，有可能涉及其他因素。除了肥胖，其他代謝性病理因素（如炎癥因子、脂肪細胞因子、皮質醇、氧化應激、血管因素、遺傳和生活方式因素）在這一進程中也起作用。這些因素，和肥胖和胰島素抵抗一起組成MetS的一部分，并在遺傳和基因作用下，導致產生疾?。ㄒ妶D1）。我們不僅需要注意MetS傳統組成成分，也需要對全面的代謝評估、家族史和生活方式進行回顧。

圖1 MetS的各個組分

胰島素抵抗

胰島素抵抗在心血管疾病發展中的作用仍存在爭議。空腹高胰島素血癥導致的胰島素抵抗和動脈粥樣硬化、心血管疾病發病率相關。一些證據表明胰島素可直接促進心血管發生病理變化:1)胰島素通過刺激絲裂原活化蛋白激酶細胞使血管平滑肌細胞釋放纖溶酶原激活物抑制劑-1（PAI-1）；2）胰島素通過刺激產生內皮素-1(ET-1)使血管平滑肌增殖；3）胰島素通過刺激血管平滑肌內的ras-p21促進其他生長因子的增長，如血小板衍生生長因子；4）血管內皮細胞上的胰島素受體基因敲除小鼠，與野生型對照，有更低血壓水平和內皮素-1水平。

相反，另一些證據表明胰島素可能具有抗動脈粥樣硬化作用:1）胰島素抑制炎癥轉錄因子核因子-κB；2）胰島素降低早期生長反應基因-1和組織因子水平；3）胰島素降低腫瘤壞死因子（TNF-α）水平；4）胰島素刺激一氧化氮降低血壓。與其他激素的受體作用，胰島素效應的持續時間和幅度可能起著作用。

正常人體內，胰島素抑制肝臟產生葡萄糖，促進肝臟及周圍組織吸收、利用和儲存葡萄糖。外周組織葡萄糖代謝多數發生在肌肉（大約80%）。許多人認為胰島素抵抗是MetS發病機理的關鍵因素，并是WHO成人MetS的診斷標準之一。各組織對胰島素不同的敏感性可能對MetS的組成變化起了一定的作用。通常情況下，肝臟胰島素抵抗和周圍組織相關，導致脂肪合成與血脂異常。肝臟胰島素抵抗通過游離脂肪酸作用使肌肉產生胰島素抵抗。MetS時肝臟胰島素抵抗的主要作用被幾個動物模型重點描述。肝臟受損或脂肪對胰島素的反應或兩者兼而有之，均可導致循環中游離脂肪酸的產生，從而使β細胞分泌胰島素代償性增加。隨著時間的推移，有胰島素抵抗者形成了高胰島素血癥，這可能需要胰島素的高分泌或降低胰島素清除，只要胰腺分泌胰島素可以充分彌補胰島素抵抗，那么血糖濃度能保持正常。但在一些患者中，β細胞的這種能力隨著時間的推移被侵蝕從而導致β細胞衰竭，隨后產生2型糖尿病。

也有人建議兒童胰島素抵抗是心血管疾病的一個獨立危險因素。6～9歲兒童空腹胰島素水平可以預測他們在9～15歲時的血壓水平，在5～9歲Pima印第安兒童，空腹胰島素水平與他們隨后的9年時間里的體重增加相關。Bogalusa心臟研究對兒童超過8年的觀察結果表明，持續空腹高胰島素水平和心血管危險因素的發展呈強正相關。用高胰島素-正葡萄糖鉗夾研究兒童胰島素抵抗表明，父母雙方肥胖和胰島素抵抗（肥胖和胰島素抵抗兩者共同存在并相互作用）是心血管疾病獨立的危險因素，與它們單一存在相比，兩者同時存在對心血管疾病危險程度更大。青春期胰島素抵抗發生在正常發育的青少年。高胰島素-正葡萄糖鉗夾研究表明，在青春期初期胰島素抵抗增加，青春期中期達到高峰，在青春期結束時返回到青春期初期水平附近。青春期生長激素、性激素、胰島素樣生長因子-1的水平增加被認為是導致胰島素抵抗的原因。

肥胖

肥胖與胰島素抵抗、2型糖尿病和ASCVD三者有著密切的聯系。Framingham心臟研究數據已經顯示男性和女性體重增加使心血管事件發生率升高。Harvard Alumni Health Study顯示，在成人和青少年中，體重和死亡率直接相關，而且體重減輕與炎性細胞因子和胰島素水平的降低、胰島素敏感性增加相關。目前，超過20%的美國兒童超重。兒童肥胖與高血壓、高甘油三酯、低高密度脂蛋白膽固醇、糖代謝異常、胰島素抵抗、炎癥、血管功能受損相關。對肥胖個體從童年到成年跟蹤顯示，兒童時期肥胖能強預測成年時期的肥胖、胰島素抵抗和血脂異常。此外，兒童時期肥胖程度增加與將來青年時期心血管疾病危險發展顯著相關。

成人胰島素抵抗相關因素中BMI只占60%，這表明其他因素也是重要的。實際上，西班牙種族中有早期腎功能異常和胰島素抵抗的兒童是瘦的。最近有證據表明，兒童腰圍與內臟脂肪相關，而BMI更與皮下脂肪相關。同樣，在肥胖少女，只有內臟脂肪（由磁共振成像衡量）而不是BMI或腰臀比與空腹胰島素水平和甘油三酯水平相關。對青少年肥胖和胰島素抵抗預測將來的心血管疾病危險因素做了一項統計，數據表明，BMI或單一的胰島素抵抗都不能充分表達MetS。在成人，已確立與總脂肪無關的內臟脂肪與心血管疾病危險因素增加相關。和腰臀比相比，腰圍更能反映內臟脂肪情況。最近有研究發現，兒童腰圍是預測胰島素抵抗的一個獨立因素。內臟脂肪是新陳代謝和心血管疾病的獨立預測因子，這似乎可以解釋用以測量腹部肥胖的腰圍和健康結果存在的關系。以一個少女小樣本資料數據顯示，內臟脂肪與血脂異常、糖耐量異常、特別是肥胖相關。青年腰圍也與炎癥標志物諸如CRP和脂聯素相關。鑒于在過去20年里美國兒童的腰圍有顯著增加，所以應考慮把腹型肥胖指標（腰圍）作為兒童MetS定義的重要組成部分?？磥韮和瘯r期的脂肪分布是疾病表達的重要決定因素。盡管如此，由美國醫學會和疾病控制和預防中心組成的“童年期肥胖評估、預防和治療”專家組卻并未建議將腰圍作為兒童的常規臨床檢測指標，理由是信息不完全和缺乏具體的臨床應用指南。

脂肪細胞因子

內臟脂肪能分泌炎性細胞因子（如IL6、腫瘤壞死因子）和脂肪細胞因子（如脂聯素、瘦素），這種作用似乎直接與肥胖及胰島素抵抗相關。健康成人的腫瘤壞死因子和IL-6與肥胖、甘油三酯、總膽固醇水平呈正相關，和HDL-C水平呈負相關。在脂肪組織中的脂肪細胞和巨噬細胞產生IL-6過量。在肥胖者的內臟脂肪里，腫瘤壞死因子的增加和信使核糖核酸的表達，與肥胖程度和血漿胰島素水平呈正相關。IL-6和腫瘤壞死因子介導脂肪分解并間接增加肝臟脂肪酸的合成，從而增加脂肪酸和血清甘油三脂水平。這些細胞因子觸發炎癥級聯反應，反過來又進一步增強了高胰島素血癥。IL-6和腫瘤壞死因子也直接作用胰島素受體從而減少受體信號，增加胰島素抵抗。

炎性細胞因子

血清炎性細胞因子水平升高已被證明與動脈粥樣硬化過程有關，CRP是最敏感的指標之一。CRP在肝臟中產生并被炎性細胞因子（主要是IL-6和腫瘤壞死因子）調節。CRP存在于動脈粥樣硬化斑塊和心肌梗死細胞中并促進補體活化。成人肥胖與CRP水平強相關，這表明肥胖者可能存在低水平的慢性炎癥狀態。青春期前健康兒童的隊列研究已經證明，CRP與肥胖、空腹胰島素水平、高血脂和高血壓相關。在健康兒童，CRP與胰島素抵抗和MetS的組成成分顯著相關；不過，這種關系在校正身體肥胖狀況后減弱，這表明，在心血管疾病危險的演變發展過程中肥胖可能先于CRP水平增加。相反，一項對成人縱向研究顯示，炎癥生物標志物變化增多先于體重增加，并推論得出先于肥胖和胰島素抵抗。這些循環代謝紊亂的時間和因果關系仍不清楚。

氧化應激

動物模型實驗表明，高熱量高脂飲食引起的早期肥胖的特征是，血管氧化應激和血管內皮功能障礙增加先于胰島素抵抗和系統性氧化應激。游離脂肪酸可單獨或與高血糖協同刺激產生活性氧（氧化應激）。活性氧和活性氮所造成的大分子破壞，可能對糖尿病發病有直接的關鍵作用?；钚匝跻部勺鳛樾盘柗肿樱愃朴诘诙攀梗┘せ顜讉€應激敏感途徑（間接作用）。此外，越來越多的證據表明，血糖升高能激活應激敏感途徑，游離脂肪酸水平增高可能導致胰島素抵抗和胰島素分泌受損。反過來，氧化應激引起胰島素刺激葡萄糖運輸降低和靶器官損害。例如，與之相關的2型糖尿病和ASCVD。眾所周知，兒童高血壓與氧化應激顯著相關，有報告顯示兒童氧化應激與肥胖、胰島素抵抗顯著相關。最近的研究數據顯示，超重兒童MetS組成成分與異前列烷（8-isoprostane）水平升高相關，后者是系統氧化應激的標志物，是一種與血管內皮功能障礙相關的脂肪細胞因子。與體重正常兒童或沒有MetS的肥胖兒童相比，有MetS的兒童體內的這些生物標志物的血漿水平較高。盡管這些研究表明，目前有足夠證據說明氧化應激和兒童MetS組成成分相關，這仍是今后研究的重要領域。

皮質醇

人類的壓力、抑郁和皮質醇都與MetS相關。社會心理壓力與成人心肌梗死危險相關。皮質醇增多癥導致內臟肥胖和庫欣綜合征患者心血管死亡率顯著增加。即使是外源性糖皮質激素用藥也是心血管疾病的危險因素。皮質醇增高和成人心理壓力伴隨腹型肥胖存在相關性的證據是令人信服的。例如，尿排泄糖皮質激素與MetS的各個因素相關，包括血壓、空腹血糖、胰島素和腰圍。甚至有人提出，MetS就等于“腹部的庫欣綜合征（Cushing’s syndrome of the abdomen）” 。皮質醇對內臟脂肪堆積、胰島素抵抗和2型糖尿病的作用已經在動物模型得到了證明。數據表明，皮質醇對增加內臟脂肪和促進MetS發展是重要的。

血管結構和功能異常

鑒于動脈粥樣硬化的早期病變可能會累及許多動脈的血管內皮，周圍動脈的異常改變可以反映冠狀動脈的變化。人們普遍認為，血管內皮功能障礙發生在動脈粥樣硬化病變早期。在維持基礎和動態血管張力和功能方面，血管內皮起著突出的作用，它主要是通過血管活性物質（如一氧化氮）的釋放來作用。一氧化氮已被證明具有抗動脈粥樣硬化的作用（例如抑制白細胞粘附、血小板聚集、血管平滑肌細胞增殖），從而賦予對血管的保護作用。胰島素抵抗與內皮功能受損、胰島素介導一氧化氮依賴的血管舒張功能受損相關。對48例重度肥胖兒童和27例正常體重兒童肱動脈內皮功能和硬化研究，與體重正常的兒童相比，肥胖兒童動脈順應性降低，擴張性降低，動脈壁的壓力增加，彈性模量增加（硬化程度測量），內皮細胞功能受損，胰島素抵抗增加。此外，超重兒童青少年進行8周固定自行車的有氧運動訓練可改善動脈血管內皮功能，有趣的是，運動組兒童的體重和體成分仍然相同，但血管內皮功能得到改善，這表明運動對血管健康有直接有益的作用。動脈硬化度增加與MetS相關。童年就被確定有MetS危險因素的成人越來越多，并被發現頸動脈硬化增加。研究發現，即使調整了年齡、性別和炎癥水平，MetS兒童的頸動脈硬化仍增加。靜息肱動脈擴張性（非血流介導）減低也與胰島素抵抗相關，MetS的組成成分和日益惡化的肱動脈功能被發現有分級對應關系。

用超聲圖像測量的頸總動脈內膜中層厚度（C-IMT）也是臨床動脈粥樣硬化的標志。C-IMT和冠狀動脈疾病病程及嚴重程度有關，并預測成人心血管事件發生率。兒童C-IMT增加與1型糖尿病和高血壓相關。最近對79例年齡10.5±1.1歲健康兒童的一項研究表明，C反應蛋白對C-IMT及血流介導的血管擴張是一個重要的獨立預測指標。其他一些研究表明，父母過早發生ASCVD的兒童，與正常對照組比較，C-IMT及異常血流介導血管舒張增加。

高血壓

高血壓與胰島素抵抗的關系被高血壓和肥胖的顯著獨立關系掩蓋。高血壓是MetS的組成部分。交感神經張力增高與青少年肥胖、胰島素和瘦素水平相關，后兩者似乎對交感神經系統活動有直接的影響。胰島素輸注刺激腎臟鈉潴留，胰島素刺激血管平滑肌增殖。兒童的空腹胰島素水平和血壓有顯著相關性。芬蘭對兒童心血管疾病危險因素的研究顯示，兒童的空腹胰島素水平和血壓呈顯著相關。同樣，瘦素對增加腎臟交感神經活性有直接效應。據推測，肥胖者選擇性瘦素抵抗以保持瘦素水平，引起交感神經活化，進而使瘦素對肥胖癥發病相關的高血壓和MetS發揮重要作用。一項納入11～15歲兒童的研究顯示，血壓與空腹胰島素水平（經BMI校正）、胰島素抵抗（高胰島素-正葡萄糖鉗夾）、甘油三酯、HDL－C和LDL－C缺乏顯著相關性。然而，當MetS相關因素（甘油三酯、HDL-C、空腹胰島素、BMI）被視為集結存在考慮時，與低血壓兒童比較，高血壓組集結評分明顯較高。因此，盡管血壓和單一的危險因素之間缺乏顯著相關，但和這些危險因素的集結存在的關系是符合血壓和MetS的臨床相關性的。最近，一項縱向研究顯示，兒童時期高血壓與其將來成年時發生MetS有很大關系。

血脂異常

血脂異常，特別是高甘油三酯和低HDL-C，與胰島素抵抗呈強相關，并為MetS診斷的標準之一。大鼠研究表明，胰島素通過刺激增加在肝臟中脂酶基因的轉錄增加脂肪酸合成。脂肪酸反過來刺激增加生產極低密度脂蛋白。目前還不清楚是否胰島素抵抗誘導血脂異常，或者，是否胰島素抵抗和血脂異常通過某個根本原因相關聯。存在胰島素抵抗的肥胖兒童，發現存在血脂異常。Bogalusa Heart Study博加盧薩心臟研究數據表明，和體重正常兒童相比，超重兒童的總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和、甘油三酯水平更高，和低HDL-C水平更低顯著增加。成人高甘油三酯血癥表型性狀（腰圍）已經被提出用于MetS預測。最近的一項納入超過3,000例兒童的研究，采用修訂后的ATPⅢ對MetS診斷標準中的切點（血清甘油三酯≥110mg/dL，腰圍 ≥第90百分位數）顯示，這些診斷標準中已納入的代謝指標和代謝異常的集結存在顯著相關，而代謝異常的集結是MetS的特點。載脂蛋白CⅢ，作為甘油三酯脂蛋白增高的標記物，MetS時對甘油三酯清除延遲。這也許可以解釋MetS伴高甘油三酯血癥時以LDL小而密顆粒為主的原因。以小而密的LDL為主時易患動脈粥樣硬化，相關機制是小LDL顆粒較易被氧化，與LDL受體結合較差，清除出血清速度亦較慢。在成人中，最近更多是在兒童中，發現以小而密LDL顆粒為主時與腹型肥胖、內臟脂肪增多及胰島素抵抗相關。高甘油三酯血癥常見于黑人中，對于MetS診斷標準來說確定適當的切點是復雜的。相比其他種族，黑人有更低的轉脂蛋白CⅢ水平，而這種較低的轉脂蛋白CⅢ水平和肝脂肪酶對富含甘油三酯的前體降解減少、小而密LDL產生減少相關。這些發現表明，可能黑人應使用不同的脂質閾值，因為他們血脂異常的發生率較低，但目前確定的是他們2型糖尿病或心血管疾病患病率不會降低。

葡萄糖不耐受：2型糖尿病

糖尿病是以高血糖為特點的一種代謝疾病，并加速心血管疾病的發展。由于胰島素是唯一的降血糖激素，因此形成高血糖的原因是，胰島素分泌缺失（1型），肝臟和肌肉對胰島素抵抗（2型），或這些病理生理相互結合作用。

眾所周知，無論成人或兒童，2型糖尿病時胰島素抵抗和糖代謝受損進行性發展。在成人，已證明體重減輕可在一定階段逆轉這一進展?？崭寡鞘軗p或糖耐量減低被稱為“糖尿病前期”。已公認糖尿病前期與糖尿病高危因素相關。鑒于目前肥胖的流行及其所產生的后果，對兒童空腹血糖受損的鑒定是非常重要的，因為適當的管理可能會降低他們向2型糖尿病的進展。然而，并非所有糖代謝受損兒童會發展成2型糖尿病。對糖耐量受損兒童超過1年時間的隨訪研究發現，三分之一轉為正常血糖水平，三分之一發展成2型糖尿病，三分之一維持糖耐量受損狀態。全國第三次健康和營養調查（NHANES Ⅲ）的數據顯示，兒童1型糖尿病患病率是1.7/1000，然而2型糖尿病患病率為4.1/1000。這一增長與兒童超重率的增長和體育活動減少相符。

在過去的10年中，認為2型糖尿病是成人疾病?，F在在兒童中已成家常便飯。根據人口構成的民族統計，新診兒童糖尿病患者有8%到50%是2型糖尿病。這種趨勢與兒童肥胖的增加平行。2型糖尿病兒童的平均BMI介于26至38 kg/m2，他們通常表現輕微癥狀，如輕微高血糖伴青春期肥胖、胰島素抵抗跡象和MetS其他組成部分。兒童2型糖尿病從開始就增加動脈粥樣硬化風險，并有診斷為成人2型糖尿病的趨勢。

目前，美國糖尿病協會建議＞10歲的肥胖兒童，伴有其他2型糖尿病危險因素者，需進行常規血糖檢測。由于兒童2型糖尿病是一個比較新的問題，所以長期性的后續研究數據有限。有一項對Pima印第安人10年隨訪的隊列研究（平均年齡26歲），數據結果顯示，基線水平（5～19歲）時，85%肥胖，14%高血壓，30%總膽固醇＞200 mg/dL，55%甘油三酯＞200 mg/dL，58%蛋白尿，16%尿白蛋白/肌酐比值＞300 mg/g，這提示在確診時糖尿病對腎臟的影響已經存在。10年后續調查的結果顯示，總體尿白蛋白排泄量增加，有嚴重蛋白尿的患者數量明顯增加，然而，明確的血管疾病發病率仍然較低。

肥胖個體胰島素抵抗的發展程度不同，并不是所有的肥胖個體都糖耐量受損。目前仍不能很好解釋為什么一些人更易患2型糖尿病。鑒于家族遺傳因素的強大作用，雙親的疾病史是重要的危險評估對象。2型糖尿病患者通常有其他心血管疾病危險因素，有報道稱2型糖尿病患兒發生高甘油三酯血癥風險為4%～32%。已知原發性高血壓與成人糖尿病相關，據估計，高血壓和糖尿病并存時心血管疾病危險增加一倍；然而，患高血壓的糖尿病患兒的人口患病率數據不詳。

其他MetS相關疾病

女性內臟脂肪過多與體內雄激素過多相關。而雄激素過多往往伴胰島素抵抗，但是誰先誰后仍存在爭議。這兩種現象的一個可能的解釋是絲氨酸磷酸化假說，此假說認為雄激素過多和胰島素抵抗同時存在時，胰島素受體磷酸化和P450c17缺陷（促腎上腺和卵巢生產雄激素的酶）導致雄激素前體的合成和有缺陷的胰島素受體信號轉導的增加。MetS青少年女性明確有內分泌異常，她們多囊卵巢綜合征患病率危險很高。

非酒精性脂肪肝是MetS相關的另一種流行疾病，但患兒數量很難估計，因為只有通過肝組織活檢才能確診。解剖標本的最新研究顯示，正常體重兒童患病率13%，肥胖兒童為38%。谷丙轉氨酶升高以及腹部超聲可能有助于診斷。然而，只有40%的患兒有肝酶升高，而升高的程度并不總是與肥胖程度相關。胰島素抵抗促進脂肪酸從脂肪細胞中釋放，隨后被肝臟攝取，如果不立即清除就會形成脂滴沉淀在肝臟，形成“脂肪肝”。這種情況可能演變成非酒精性脂肪性肝炎，最終導致肝硬化。

MetS的相關因素

遺傳

父母有MetS伴心血管危險因素的兒童，發生MetS危險相當高，尤其是有較高的心血管風險。家族遺傳對心血管疾病發生發展的影響眾所周知。ASCVD家族史往往作為對后代心血管疾病風險的評測指標，并給予預防干預。Bogalusa Heart Study數據表明，父母早發冠心病的子女，童年時就開始超重，并出現心血管危險因素（高總膽固醇、高LDL-C、高血糖）。此外，相對于否認父母疾病史的兒童，父母有過早ASCVD疾病的兒童有較高的血壓、血脂和同型半胱氨酸水平。對雙胞胎家庭研究發現，家族中有大量MetS危險因素存在。臨床前動脈粥樣硬化檢測（如C-IMT及功能性肱動脈血流介導的血管舒張）顯示，父母有早發ASCVD的兒童存在早期不良改變。相反，大多數肥胖兒童的父母中至少有一人肥胖，如果父母中有一人肥胖，10歲兒童中成年后肥胖發生風險增加1倍多。有陽性2型糖尿病家族史的10歲黑人兒童有更高的胰島素抵抗（高胰島素-正葡萄糖鉗夾試驗）。有一項針對357例兒童和378例父母（221例母親和157例父親）的研究顯示，雙親中至少有一位MetS（根據ATP Ⅲ標準）的兒童，和雙親都沒有MetS的兒童相比，肥胖程度顯著增加（特別是中心性肥胖、胰島素抵抗水平）。

種族差異

不同種族MetS組成成分有很大差異，大多數研究集中在白人、黑人、西班牙裔等種族的差異上。據了解，黑人兒童和墨西哥裔美國兒童有同樣的肥胖發病率（23.6%）。在6～19歲女孩，非西班牙裔白人超重率明顯低于非西班牙裔黑人和墨西哥裔美國人。在6～19歲男孩，墨西哥裔美國人超重率明顯高于非西班牙裔白人和黑人。

與成人相似，黑人兒童與白人兒童相比，有較低的總膽固醇、甘油三酯和較高的HDL-C水平。雖然Weiss等人最初發現黑人MetS流行率較低，但當他們重新分析研究數據后發現，對黑人使用特定的血脂閾值，并對照同一研究中的白人和西班牙裔人，兩者患病率及肥胖導致的結果是相似的。從Bogalusa Heart Study數據發現，即使是不肥胖的黑人兒童也有較高的血壓水平。對兒童血壓大規模調查顯示，在拉美裔美國人高血壓患病率為2.6%，非西班牙裔為1.6%，但這種差異的原因歸咎于肥胖。

一些研究數據表明，相對于白人兒童，黑人和西班牙裔兒童有更高的胰島素抵抗。然而，當用同樣的ATP Ⅲ診斷標準時黑人兒童的MetS患病率較低。Bogalusa Heart Study數據顯示，相對于白人兒童，黑人兒童（特別是女童）對口服葡萄糖糖耐量試驗有較高的胰島素反應。經通常方法取樣的靜脈糖耐量試驗確定，西班牙裔兒童和黑人兒童的胰島素抵抗相似，并且兩者的胰島素抵抗比白人兒童更高。因此，應慎重考慮對種族/族裔做MetS評估時所使用的診斷標準。遺傳和環境因素可能加強了種族特性的胰島素抵抗的差異，但關于MetS其他組成部分知之甚少。

生活方式

看電視 流行病學研究數據表明，久坐（如看電視）與兒童和成人的超重強相關。至于看電視和胰島素抵抗及炎癥的關系還不清楚。最近明尼蘇達對家長及其子女的一項調查研究顯示，每天至少看1小時電視節目并父母有一方或雙方超重的兒童分別占15%或32%，并且有更大超重危險（和父母雙方體重正常的兒童相比）。此外，每天看電視持續一個小時，兒童肥胖的可能性增加2%。

體育活動 體育活動有利于成人和兒童的體重管理和預防超重及肥胖。有證據表明，體育活動和較低水平的炎性細胞因子及氧化應激標記物相關。兒童進行較高強度的體育活動與胰島素敏感性、血管內皮功能和HDL-C的改善呈正相關，即使在體重并未減輕的情況下也是如此。然而，這些數據大部分是橫斷面研究，很少有研究直接評估訓練對這些變量的效果。用來解決這一問題的許多控制性干預研究表明，運動改善脂肪因子和氧化應激水平，然而這些試驗大多報告運動訓練期間的體重或體成分的改善。最近有三項研究對傳統觀念進行了挑戰，無論是成人或兒童，在非減肥情況下的運動直接刺激并改善脂肪因子和炎癥標志物。

膳食攝入 在成人，增加全谷物攝入量降低冠心病和糖尿病危險，改善胰島素敏感性和炎癥。最近對青春期男孩和女孩研究發現，校正年齡、性別、種族、能量攝入和體重指數后，全谷物攝入量比例增加，胰島素敏感性也隨之增加。超重及肥胖青少年也存在同樣的情況。Framingham心臟研究的后續研究數據顯示，成人纖維攝入量和MetS呈顯著負相關。有研究表明，纖維素能減弱胰島素對碳水化合物的應答，對胰島素的敏感性、肥胖、胰腺功能有利，并促進飽腹感。有證據表明，水果和蔬菜中富含這類物質，除了纖維素還包括抗氧化劑和微量營養元素，都能降低ASCVD危險。對成人研究表明，炎癥因子和維生素C、胡蘿卜素、鎂、長鏈脂肪酸呈負相關。由于我們不只是吃一種營養或一種食物，所以重要的是要研究膳食結構的作用及其與健康終點的關系。先前對成人研究表明，西方膳食模式（紅肉和加工的肉類、油炸食品、高脂肪奶制品、以及含糖飲料）導致血管疾病危險、BMI、ASCVD危險及癌癥死亡率增加。相反，地中海飲食中富含水果、蔬菜、谷物，并輔以橄欖油和堅果，對降低心血管疾病危險有利。此飲食

結構對兒童有利，但沒有對ASCVD影響的數據。美國心臟協會發布聲明，把促進兒童心血管健康的營養建議作為提供全面健康生活的一部分，重點在攝入總熱量和飲食習慣。

表1 治療建議

治療

盡管臨床MetS兒童的數量較成人少，但很明顯，MetS的危險因素始于童年。已知兒童時期相關危險因素增加導致成年后心血管疾病發病率和死亡率增加，但缺乏兒童時期相關危險因素 “不正?！钡亩x及縱向數據。毫無疑問，目前兒童MetS越來越普遍。飲食和體育運動干預對改善MetS最有效果。對超重兒童生活方式干預結果顯示，體重降低，MetS組成成分改善，并在3個月內許多MetS組成成分得到積極改善，而且這些結果維持了一年。類似的研究發現，對超重兒童飲食和運動干預，血管內皮功能障礙得到最大程度的改善。

因此，旨在控制肥胖而進行早期干預的建議是合理的，它可以降低MetS危險?？梢韵胂?，即使體重沒有減輕，超重和肥胖兒童仍可以通過生活方式干預和針對MetS組成成分的治療來改善心血管危險譜。

目前，除了減少肥胖、增加體育活動及針對性治療MetS組成部分（如高血壓、高血脂），對于有MetS危險的兒童還沒有特定的治療方法。小樣本研究數據顯示，二甲雙胍能有效地用于2型糖尿病青少年以降低BMI及改善葡萄糖耐量。

未來研究

在任何MetS定義中，腹型肥胖、胰島素抵抗和高胰島素血癥都是青少年MetS的共同特征。雖然大多數MetS兒童通常是超重或肥胖，但并不是所有的超重或肥胖兒童都會發生MetS、2型糖尿病或心血管疾病。鑒于兒童患病率和肥胖及其并發癥的流行，是否能開發一種篩查高危人群的工具？

本報告認為進一步研究是有必要的。為了能篩查MetS高危人群及預防此人群未來發生相關疾病，確定MetS或類似的結構組成是必要的。未來研究的具體方向包括以下幾點：

*對兒童青少年進行大規模的觀察/終點研究，MetS表型隨時間延續的穩定性。

*該綜合證的分子基礎。

*接觸的環境或毒素對促進MetS的可能作用。

*對胰島素抵抗、高血壓前期、早期血管病變、高甘油三酯和低HDL-C進行管理的作用。

*研究在生命早期聯系胰島素抵抗和肥胖與MetS其他組成部分（或心血管危險因素）的途徑。

*瘦素生物學和體重調節機制的研究。

*遺傳易感性、產前情況和新生兒護理在促進新生兒未來胰島素抵抗和代謝異常情況的作用。

*對于不同的種族/族裔，MetS所產生的不良結局的機制和途徑。

盡管有人嘗試，但我們認為現在對兒童MetS進行定義或確定具體標準為時過早。對于MetS的一般概念，最近有越來越多的爭議，包括對基本病理生理學完整的認識，以及在不同人群背景下MetS組成的不同。兒童MetS缺乏嚴格的臨床終點，鑒于此，個體MetS風險和在動脈粥樣硬化疾病中的那些代謝異常集結的關系是難以確定的。因為所有危險因素的危險連續性以及特定拐點可能不存在，所以MetS的二分法定義也有問題。危險因素之間強相互作用也可能存在。毫無疑問，對兒童和成人的病理研究發現，隨著心血管危險因素越來越多，動脈粥樣硬化進程以指數方式增進。還沒有針對MetS的基本病理生理的特定治療方法，除了減少肥胖和增加體育運動，目前有針對性的治療MetS各個組成成分是重要的。這種通過二分法篩查MetS的策略還不會得到改善。為了提高療效，不同的人群應用不同的閾值可能是必要的。但目前缺乏充分的證據來給出指南。考慮到危險因素的數量、相互作用以及其他的重要的病人特征（包括家族史），可能需要的不是兩分法的定義，而是一個更復雜的加權計分制。

總之，本報告的目的是強調識別兒童心血管危險因素的重要性，其中只有一些是與目前的MetS定義相關。為了確定兒童MetS的具體組成成分（需要納入兒童MetS定義中），從童年到成年，對相關危險因素及其相互作用進行縱向研究和跟蹤調查是必需的。