如何篩查無癥狀亞臨床動脈粥樣硬化

普瑞德伊曼

心血管疾病帶來的負擔

最近著名作家Deepak Chopra博士在電視上說：“所有人都會被判死刑，唯一不確定的是時間和方式”。作為醫生，我們能做的就是努力延遲患者死亡，盡力提高他們的生活質量，任何標榜可以阻止死亡的言論都是假的，因為很明顯，唯一肯定的就是出生后的死亡。

導致冠心病和中風的動脈粥樣硬化心血管疾病，在世界的許多地方仍然是發病率和死亡率的首位。全世界死亡人數近三分之一是由于心血管疾病（1999年為17萬，預計2020年將達到2500萬）。在美國，每33秒～37 秒就有一人死于心血管疾病或中風，每年的死亡人數超過癌癥、呼吸系統疾病、交通事故和糖尿病的總和。約16萬美國人有冠心病，每年近80萬初發急性心肌梗死，43萬復發（recurrent）心肌梗死，近80萬初發或復發中風。據估計，2008年美國醫療保健系統用于心血管疾病的費用超過4000億美元。雖然在過去的幾十年里，我們見證了預防心血管疾病所帶來的的顯著益處（經年齡校正后死亡率顯著下降）；但是，隨著嬰兒潮出生的一代人（baby boomers）的老去和肥胖與代謝綜合征/糖尿病不斷上升的趨勢，在今后幾十年中，我們可能會看到一個人力和財力的災難性結局。因此，預防動脈粥樣硬化心血管事件（心肌梗死、猝死和中風）仍然勢在必行。

動脈粥樣硬化是一種慢性免疫炎癥疾病，其過程累及中型和大型動脈。該病往往始于童年和青春期，臨床上經常處于休眠狀態（clinically dormant），直到斑塊破裂或斑塊侵蝕，進而導致血栓觸發的急性臨床事件，才會被發現。2008年的一起新聞性事件（指Tim Russert死于突發性心血管事件），使無癥狀亞臨床動脈粥樣硬化篩查的戰略價值和局限性成為關注焦點。心肌梗死和猝死（閉塞性動脈粥樣硬化主要的心血管臨床事件）作為突發事件首發的比例大約為40%～60%，美國每年有超過70萬起這樣的事件記錄在案。篩查危險人群顯然是重要的，執行和依從有效的預防措施可降低事件發生風險。對無癥狀患者行壓力測試（Stress testing）來檢測冠狀動脈狹窄的流量限制的方法，不可能檢出絕大多數危險個體，因為近70%急性冠脈事件源于冠狀動脈病變，而在事件發生前，血液動力學變化或血流限制性狹窄并不顯著。

Framingham危險評分（FRS）評估心血管事件：好，但還不夠好

對于動脈粥樣硬化心血管疾病相關的危險因素，Framingham研究提供了極有價值的重要信息。INTERHEART研究表明，近90%～95%人口（無論性別、年齡和地區）的心肌梗死的可歸因風險(attributable risk，AR)與9種潛在的可調整危險因素相關，它們是：吸煙、Apo B/Apo A1值、高血壓、糖尿病、腹部肥胖、心理社會因素、日常攝入的水果和蔬菜、無節制飲酒、過度鍛煉。通過評估幾個現成的臨床和實驗室指標（如年齡、性別、總膽固醇水平、高密度脂蛋白膽固醇水平、吸煙狀況和收縮壓）的FRS，已被用來評估10年間隔分層的心血管事件發生率。根據美國NCEP/ATP III指南，層內發生率<10%為低危層，層內發生率>20%為高危層，10%<層內發生率<20%為中危層。以此方案為基礎的NCEP還給出了個體血脂控制目標。然而，2003年的美國心臟學學院（American College of Cardiology）的巴夫斯達會議（Bethesda Conference），就動脈粥樣硬化影像學檢查，建議低危層改為層內發生率≤5%，中危層為6%～20%。

NCEP/ATP III指南采用的FRS有它的優勢（相對簡單、價格低廉和實用），但還不夠好。FRS大大低估了終身風險，特別是對于只有一個10年危險模型的女性；其次是把高危人群歸為低或中危層，或是把低危人群歸為較高危險層。Karim等人進行了一項納入498例不同族裔的無癥狀患者（包括男性和女性）是的調查，經FRS評估確定有312例（63%）為低危者，隨后經無創性影像學檢查，低危者中有214例（69%）有亞臨床動脈粥樣硬化證據，至少涉及3個血管床（冠狀動脈、主動脈和頸動脈）之一。在該研究的亞臨床動脈粥樣硬化患者，有68例涉及到3個血管床，而FRS評估結果顯示其中有35%為低危者，41%為中危者，只有23%為高危者。此外，Akosah等在一項研究中也指出FRS的缺陷，該研究納入的222例患者（男性在55歲以下，女性在65歲以下），在3年時間內首發急性心肌梗死之前無任何癥狀。根據FRS評估結果，其中75%的患者“無資格”使用他汀類藥物，因為目前的NCEP所建議的治療強度要與基線的FRS匹配；結果還顯示，少數冠心病患者與傳統的危險因素無關；更重要的是，有相當大比例且至少有一個危險因素的冠心病患者的病情并沒有再進展。此外，任何一個危險因素的暴露程度對動脈粥樣硬化的嚴重程度的影響，有很大差異，可能涉及到其他已知或未知的遺傳和環境危險因素和危險調節器（risk modifiers）。有相當數量的低危層婦女（FRS評估確定）有很高的終生危險。因此，很少有婦女達到降脂和阿司匹林起始治療的門檻。另外，FRS沒有納入家族史和許多代謝綜合征的組成部分，而后兩者都是冠心病的重要危險因素。相當數量(>60%～70%)的突發性心血管事件發生在“低危”和“中危”層患者。Nasir等調查顯示，無論性別，檢出冠狀動脈鈣化（冠狀動脈粥樣硬化的標志）的年輕患者中有79%沒有達到用藥“資格”（根據NCEP-ATPIII指南）。即使有些患者獲得“資格”，但其中很多患者并沒有行降脂治療，認為還沒有發生臨床事件，還沒有必要進行強化管理。因此，NCEP/ATP III指南采用FRS，雖然對整體而言是合理，但對于特殊群體仍然不理想。

2007年，Ridker等在對婦女評估時引入Reynolds危 險 評 分（Reynolds Risk Score，RRS），該評估方法除了傳統的危險因素，還納入高敏C-反應蛋白（hsCRP）和早發冠心病家族史。具有較高精度的RRS，對FRS確定的中危層婦女進行評估，有30%被歸到了低危層或高危層。在PHS研究（Physicians Heath Study）中應用RRS評估了10，724例健康的年齡在50歲以上的非糖尿病男性，隨訪10.8年，結果證明RRS預測危險的效力優于FRS。盡管如此，但兩者都不夠準確。另外，與FRS不同，在女性保健研究（Women's Health Study）和PHS研究之外，RRS尚未得到充分驗證。

治療所有人：何必還要篩選？

如果干預措施達到安全、價格低廉、易實施、高效、高依從性和停藥率較低的要求，之前沒有危險分層就廣泛進行預防性干預措施（生活方式，藥物）將是最恰當的。不幸的是，在現實世界不存在這種普遍有效、安全、廉價而且還要高依從性的預防措施。改變生活方式，雖然重要且有效，但是在大的范圍內難以執行，因為社會、文化、經濟因素和藥物治療限制了它的有效性。特別是降脂治療，需要終身使用，同時還有醫療成本費用、對藥物不耐受（較少見的更嚴重的副作用）以及較差的長期依從性（多學科治療）；此外，藥物療法，特別是他汀類藥物治療，只涉及危險因素大約30%～50%，會留下大量的剩留危險（residual risk）。因此，我們必須繼續尋求更好的方法來篩查此類危險人群，以便有針對性地進行強化預防措施；同時排除那些沒有或極低危險人群，以避免終身藥物治療潛在的長期副作用以及隨之而來的費用。

不幸的是，FRS只是部分達到這種要求，而生物標志物，特別是C反應蛋白和脂蛋白相關磷脂酶A2 (Lp-PL-A2)，可顯著改善篩查方法，但對于臨床預后價值不大，因此，目前為止還沒有足夠精確的方法可以顯著提高FRS的篩查價值。有以下的觀點合乎邏輯：并沒有評估危險因素的簡便工具，充其量只是與動脈粥樣硬化心血管事件的存在和程度有一個溫和的關系（高靈敏度、低特異性）。那么，在災難性事件之前，我們能真正檢測到動脈粥樣硬化嗎？

亞臨床動脈粥樣硬化的無創性篩查方法

用于亞臨床動脈粥樣硬化篩查的無創影像學技術有超聲、冠脈動脈鈣化掃描、冠脈動脈造影和磁共振成像。其中，超聲（評估頸動脈內膜中層厚度和頸動脈斑塊）和CT（檢測冠狀動脈鈣化）獲得最廣泛的研究，因為它們可提供動脈粥樣硬化存在和發展程度的證據，所以有可能成為亞臨床動脈粥樣硬化篩查工具。

冠狀動脈鈣化積分（CCS）

已證實，CCS能準確確定動脈粥樣硬化斑塊的鈣化程度并作鈣化定量；大量多民族研究表明，無論性別，使用Agatston積分的CCS替代斑塊負荷（plaque burden）測量，可提供強有力的獨立的預后信息。并且這種功能用于FRS與hsCRP評估后，被大幅提高（表1）。Preis 等調查了Framingham Offspring Cohort研究中的3，529例無癥狀受試者，結果顯示，CCS可用于評估個體風險，可對低危人群尤其是FRS確定的中危層人群，重新分類到較低和較高危險層（表2）。冠狀動脈無鈣化（CCS=0），雖不能排除非鈣化斑塊的存在，但幾乎排除了嚴重冠狀動脈粥樣硬化；更重要的是，在隨后的5年～10年中，無癥狀患者的心血管事件年發生率會很低（0%～0.6%），此發生率在Greenland的報告中較高。另外有一項重建層厚6mm（已知較3mm較易導致數據丟失）的研究，納入了已發表的研究中的無癥狀受試者35，765例，結果顯示，45%的冠狀動脈無鈣化者（N=16，106）的心血管事件年發生率只有0.027%。Blaha等對44，052例無癥狀受試者用冠狀動脈鈣化掃描，結果顯示，CCS值為0的受試者（n=19，898）的10年全因死亡率為1%，CCS值在1～10者的死亡率增高2倍，CCS>10者的死亡率增高近9倍。對13項已發表的涉及64，873例無癥狀受試者的研究進行系統性回顧，隨訪4.25年，結果顯示，CCS值為0的受試者（n=25，903）的心血管事件發生率為0.56%。Budoff等進行的另一項涉及受試者超過25，000例的研究，隨訪12年，結果顯示，CCS值為0者的死亡率為0.4%。這些研究結果都強調一個事實，那就是，CCS值為0的無癥狀者有非常低的5年～10年的心血管事件危險和全因死亡率，這類患者不可能從降脂治療或任何其他治療閉塞性血管疾病的方法中獲益。有趣的是，一項納入900例糖尿病患者的研究結果顯示，CCS值為0者的5年生存率為98.8%，并且，CCS值為0的糖尿病和非糖尿病者的生存率很接近（98.8%vs.99.4 %）。在另一項對2型糖尿病的前瞻性研究中，CCS <10者在接下來的2年中的事件發生率為0。此類低危者占無癥狀組群40%～50%，他們不可能從強化預防治療中獲益，僅需遵循健康的生活方式就可以不遺余力地避免降脂治療帶來的醫療成本和副作用。但是，必須指出，對于有心肌缺血臨床證據的無癥狀患者，即使CCS值為0，也可能有較高的事件發生率（年發生率為3.6%）。這與冠脈造影觀察到的結果一致，有6.0%～11.6%的受試者可能只有非鈣化斑塊（CCS時會漏檢）。這可能不利于較年輕者，特別是女性。但這種可能性在無癥狀患者相當罕見。CCS值為0的無癥狀患者發生冠狀動脈事件，除了考慮非鈣化斑塊的原因，還必須考慮其他不可預測的、與動脈粥樣硬化無關的原因，如酷似心肌梗死的急性心肌炎、冠狀動脈栓塞、誤診為急性冠脈綜合征的冠狀動脈夾層以及應激誘發（stressinduced）的急性心肌綜合征。而這些都是沒有任何檢查可以預測到。

表1 來自不同族群的4組無癥狀受試者的CCS和校正后的冠心病事件發生率

表2 CCS對FRS確定的層內群體重新分類

頸動脈超聲

頸動脈超聲可檢測頸動脈內膜中層厚度（CIMT）和粥樣斑塊，它提供了另一個無創的、簡單的且相對便宜的亞臨床動脈粥樣硬化或預測動脈粥樣硬化的篩查工具。這項技術是安全的，不象冠狀動脈鈣化掃描，無輻射暴露危險。針對無癥狀者的前瞻性MESA（動脈粥樣硬化多民族研究）的結果表明，CIMT大于同一年齡、性別和種族組的第75百分位數者，未來的心肌梗死、中風以及冠心病的死亡率增加，并獨立于傳統的危險因素（大多數研究結果顯示）。此外，一些大型研究表明，在無癥狀者，應用頸動脈超聲檢測到的粥樣斑塊（指突向管腔內的局灶性動脈壁增厚超過1.5mm，或至少高出相鄰區域血管壁50%），和心血管事件增加的相關性，與CIMT相當或高于后者。最近，Lorenz等人的一項薈萃分析結果顯示，冠心病和心肌梗死事件增加的相對危險度RR為1.26；CIMT每增加1個標準差，中風事件危險增加1.32倍。

冠狀動脈鈣化掃描與頸動脈超聲的預后價值的比較

一般認為，動脈粥樣硬化是一種彌漫性或至少是一種多發性的過程，冠狀動脈鈣化掃描與頸動脈超聲都可檢測亞臨床動脈粥樣硬化。CIMT和CCS只適合個別群體，例如CCS值為0而CIMT異常或有頸動脈斑塊者，以及CIMT正常、無頸動脈斑塊而CCS>0者。最近的兩項前瞻性研究比較了無癥狀受試者的CIMT和CCS增量的預后價值。Newman等人發現，對于70歲以上的成年人，CIMT和CCS對心血管疾病和冠心病的預測力相近，但就預測中風而言，CIMT較強。然而，Folsom等報道MESA的結果，表明CCS預測心血管事件強于CIMT。在校正傳統危險因素之后，經對數-轉換（log-transformed）測定后的CCS值，每增加1個標準差（SD），相當于心血管事件危險增加2.1倍； 在最大CIMT值上限，每增加1個標準差，相當于心血管事件危險增加1.3倍；必須注意的是，心血管事件和冠心病事件危險增加的相對風險度差異有統計學意義。CIMT預測中風較CCS強，說明中風和相關動脈區的關系更密切。此結果得到CCS的進一步證實（曲線下的鈣化面積顯著增加），同時CIMT還提供了一些額外價值。

基于影像學技術的亞臨床動脈粥樣硬化篩查

顯而易見，兩個主要的亞臨床動脈粥樣硬化血管床（冠狀動脈和頸動脈），可以通過無創性影像學技術篩查。在特殊群體，這種評估方法細化了FRS，優于生物標志物（hsCRP和Lp-PL-A2）。大規模行亞臨床動脈粥樣硬化篩查方法要求達到簡單、易獲得、相對安全有效、有額外預測作用（個體可選擇更優的強化治療）、可排除極低危險層者（因為不可能從中獲益）、較高的依從性并可不斷調整風險干預。這些要求，CCS和CIMT符合很多但并非全部，特別是額外預測作用，尚未被隨機對照臨床試驗證實，因此，在這個意義上說，一個純粹的“陪審團”仍沒有出現。但是，我們必須看到，NCEP指南采用以FRS為基礎的管理，也沒有類似的嚴格的臨床試驗證實，僅以觀測數據為基礎，但還是作為一個合理的篩查工具被接受了。

盡管隨機臨床試驗證據不足，但整體的觀察證據支持基于影像學技術的管理，因為：1）可預測我們正努力預防的疾病結局，這一點可能優于單純地篩查危險因素，后者只在一定程度上有特異性，和疾病結局的相關性不大；2）對FRS確定的中低危層人群重新評估，以便更多患者得到強化治療，降低降脂治療的門檻，同時排除極低危險層群體，因為缺乏可能出現的短期獲益；3）可能提高依從性以及不斷完善風險干預措施；這兩者的關系特別密切，因為對有效的預防治療的長期依從性會有更好結局。

最近發表的5項研究（n=52，319）的薈萃分析（隨機效應模型）結果顯示，堅持他汀類（statin）藥物治療的患者平均只有65%。Kalia等人給505名受試者服用他汀類藥物，隨訪3年，結果表明，CCS值在第一四分位數以下（0～30）患者組的藥物（statin）依從性最低（44%），而基線CCS值在第四四分位數以上患者組的藥物依從性為91%。在校正心血管危險因素、年齡和性別后，多變量分析顯示，較高的基線CCS值和對他汀類藥物的依從性強相關。最近，Taylor等人對年齡在40歲～50歲的無癥狀男性受試者（n=1,640）應用CCS，隨后給予他汀類藥物和阿司匹林治療。該項前瞻性隊列研究的隨訪時間長達6年，結果顯示，冠狀動脈鈣化的存在可能對他汀類和阿司匹林的依從性增加3倍，并獨立于NCEP提到的危險變量和基線時使用的藥物。這些以社區為基礎的未轉診（nonreferred）樣本資料，強有力支持通過影像學技術完善對心血管風險的評估。應該指出的是，早期小樣本隨機試驗沒有顯示CCS優于FRS；但是，該研究的樣本量很小（450例受試者中只有66例存在冠狀動脈鈣化），整體危險率非常低，平均10年的FRS值只有5.8%。相反，Orakzai等人對980例受試者應用CCS，平均隨訪3 ± 2年，經多因素分析顯示，基線時較大的CCS值與阿司匹林治療、改變飲食和增加運動的起始治療強相關。Wong等人表明，積極進行CCS是潛在的重要的降低風險行為，并獨立于預先存在的冠心病危險因素。

因此，SHAPE（Screening for Heart Attack Prevention and Education）小組建議，雖然依據大量公布的觀測數據為基礎而不是隨機對照試驗，但是基于影像學技術來完善危險評估和管理的戰略措施是一個合理的途徑。該小組建議，無癥狀的年齡在45歲～75歲的所有男性和年齡在55歲～75歲的所有女性，需進行亞臨床動脈粥樣硬化的無創性影像學篩查，并排除極低危層人群。最近對達拉斯心臟研究（Dallas Heart Study）中的2，611例受試者（30歲～65歲）觀察得到的結果，為SHAPE建議提供了有利的證據。根據SHAPE指南，對達拉斯心臟研究隊列應用影像學技術，重新把35%～48%的受試者歸類到較高危層，使他們有“資格”進行降脂治療，重新分類后，如果1人獲得新“資格”（降脂治療），那么失去“資格”人數介于4.1和7.8之間（取決于使用CCS的門檻）。

任何大規模篩查方法都要重點考慮成本效益（cost-effectiveness）。針對無條件治療所有危險因素（根據NCEP指南的治療建議）的策略，和應用影像學技術（根據SHAPE組織建議）并預測檢查費用和他汀類藥物治療費用的策略，最近Diamond和Kaul比較了它們的成本效益。結果表明，SHAPE采用的策略優于NCEP，還發現SHAPE小組分析認為無條件治療最具成本效益。然而，Diamond和Kaul很快指出，如果SHAPE建議的策略能提高預防治療的依從性，其成本效益可能超過無條件治療。同樣，Hecht指出，影像學技術的費用降至100元（而不是Diamond和Kaul假設的400元），將使以影像學為基礎的治療最具成本效益。暴露于X線有潛在危險，但實際上冠狀動脈鈣化描掃的輻射是小的（電子束CT為0.6～ 1.0mSv， 多 螺 旋 CT 為 0.9～ 2.0mSv）；盡管由于許多技術因素它可以相差10倍，但我們可以進行優化和標化以減少實際暴露于X線的輻射量。最近的一項分析表明，暴露于冠狀動脈CT檢查的中等輻射量（2.3mSv），有可能使終身患癌風險略有增加，但是，筆者認為，這取決于預測風險的方法，不同的方法可能會相差二分之一（更高或更低）。因此，冠狀動脈鈣化掃描構成患癌危險程度，有很大的不確定性，特別是較年輕人群不納入考慮范圍。

在FRS后進行亞臨床動脈粥樣硬化篩查是合乎邏輯的第一步，因為為了改善預后，需要確定“斑塊是否存在”。但這不能成為最終的解決辦法，因為斑塊的量/體積（斑塊負荷）和斑塊的組成，有可能提供更多的重要預后信息，以及可能進一步提高無創影像學技術預測風險的敏感性和特異性。因此，評估斑塊表型和基因型（其中的易損斑塊有引起急性血栓事件的傾向）、斑塊的組成/配置（活動性炎癥、大的脂質核心、纖維帽變薄、內皮剝脫伴表面血小板聚集、正性重構、斑塊內出血）、檢測外周血中的生物標志物（有助于發現易損斑塊），以及另外一些旨在解決具體動脈功能（動脈血管的舒張功能和順應性）的方法，聯合影像學檢測技術，這樣的一種多方位治療方法，是目前正在實施的高危斑塊新方案（High Risk Plaque Initiative），該方案可能為不久的將來提供有價值的新信息。

結論

雖然沒有獲得前瞻性隨機對照試驗（旨在證明基于影像學技術的危險評估方法在改善臨床結局的有效性），但這種研究應該予以鼓勵，大量的隊列和前瞻性縱向觀察數據支持選擇性使用該方法，特別是對于FRS確定的中危層群體（圖1）。因此，對于無癥狀亞臨床動脈粥樣硬化篩查，我們找到了辦法而且應該篩查這類特定群體，因為：1）大量已發表的證據支持以影像學技術為基礎的無創性危險評估方法，特別是在FRS確定的中危層，可能還涉及低危層群體；2）該方法的重新評估作用具有更好的匹配度（危險程度和相應的強化預防措施），有真正的臨床價值和意義；3）先前的報告和新的證據表明，以影像學技術為基礎的危險評估方法可以提高患者的依從性和完善風險調整干預措施。雖然，有數據支持頸動脈超聲檢查和冠狀動脈鈣化掃描的相對優勢（兩者都可作為篩查首選方法），但是，首選頸動脈超聲檢查是一個合理的替代方法，因為它安全無輻射，如果發現頸動脈斑塊或CIMT明顯增厚，就沒有必要進一步檢查；如果頸動脈超聲檢查正常，冠狀動脈鈣化掃描可能是合理的，因為一些患者的頸動脈超聲檢查結果正常，可能實際上有冠狀動脈粥樣硬化。

圖1