氟比洛芬酯超前鎮痛對顱腦手術患者細胞因子水平的影響

陳 君 梁 禹 李文碩

近年研究認為，大部分神經外科手術患者存在術后疼痛[1-2]，疼痛可引起體內多種激素和細胞因子釋放增多，產生繼發性顱腦損傷。超前鎮痛（preemptive analgesia）是近年來研究的熱點，于傷害性刺激發生前給予鎮痛治療，防止發生中樞敏感化，從而減輕術后疼痛[3]。氟比洛芬酯（flurbiprofen）為新型非甾體類靶向鎮痛藥，目前國內外對氟比洛芬酯用于顱腦手術鎮痛僅停留于臨床鎮痛效果評估，關于細胞因子水平變化的報道少見。本研究旨在觀察氟比洛芬酯對顱腦手術患者行超前鎮痛的效果，及其對圍術期炎性細胞因子改變的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院2008年2月—2008年10月神經外科擇期手術的顱內腫瘤患者40例，其中膠質瘤18例，腦膜瘤12例，鞍區腫瘤10例，ASAⅠ～Ⅱ級，年齡18～65歲，男24例，女16例，體質量為標準體質量的80%～120%，心肺肝腎功能及精神狀況均未見異常。隨機分為氟比洛芬酯組（F組）和對照組（C組）各20例，采用雙盲法分別于氣管插管后（切皮前15 min）靜脈注射氟比洛芬酯10 mL（100 mg，北京泰德制藥有限公司，批號：5026SX）或安慰劑10 mL脂肪乳劑（華瑞制藥有限公司，批號：061206401）。2組一般情況比較差異均無統計學意義（P＞0．05），見表1。

表1 2組一般情況的比較

1．2 方法

1．2．1 麻醉方法 所有患者術前肌內注射阿托品0.5 mg，地西泮10 mg。入室后開放上肢靜脈，輸入乳酸鈉林格液10 mL/kg，面罩吸氧。連接CECIRO EM(Drager公司，德國)麻醉機，全程監測心電圖、血壓、脈搏血氧飽和度、呼氣末二氧化碳分壓[p（CO2）]和腦電雙頻譜指數（BIS值）。（1）麻醉誘導：采用靶控輸注技術（target controlled infusion，TCI），輸入患者年齡、性別、體質量和靶濃度后,由TCI輸注系統按藥代動力學參數給藥。瑞芬太尼（湖北宜昌人福藥業）采用TCI-Ⅰ型（北京思路高公司），內嵌Minto藥代動力學參數，以效應部位靶濃度4.0 μg/L給藥。丙泊酚（AstraZeneca公司，意大利）采用Diprifusor/TCI系統（英國Graseby Medical公司）以靶濃度3 mg/L為起點，達到預期靶濃度后每30 s增加0.5 mg/L，直至患者意識消失，給予羅庫溴銨0.6 mg/kg行氣管插管。（2）麻醉維持：氣管插管后接CECIRO EM麻醉機，采用間歇正壓通氣方式，O2流量2 L/min，設定潮氣量8～10 mL/kg，頻率12次/min，維持p（CO）235～45 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。術中根據臨床體征和各項監測參數以及BIS值調整丙泊酚和瑞芬太尼靶濃度，將BIS值維持在40～60水平。間隔45～60 min追加半量羅庫溴銨。術畢時停用所有麻醉藥。調整O2流量至6 L/min，給予新斯的明50 μg/kg、阿托品0.5 mg拮抗殘余肌松藥作用。當自主呼吸潮氣量＞7 mL/kg，頻率＞12次/min且p（CO2）＜50 mm Hg時拔除氣管導管，并觀察各項生命指標平穩后送回病房。

1．2．2 觀察指標 （1）鎮痛效果。鎮痛采用視覺模擬量表（VAS評分）：0為無痛，10為強烈疼痛。術后2、24、48 h隨訪，記錄相應的VAS值。（2）記錄2組患者麻醉時間、術中出血量、尿量和手術輸液量以及瑞芬太尼和丙泊酚用量。校正血液稀釋對測量值的影響。（3）觀察細胞因子變化。在麻醉開始前（T1）、手術2 h（T2）、術畢（T3）及術后24 h（T4）自肘正中靜脈采血4 mL，加入含EDTA的抗凝試管，3 000 r/min離心10 min，將血清保存于-80℃。分批檢測血清腫瘤壞死因子（TNF）-α，白細胞介素（IL）-6，IL-10含量。酶聯免疫雙抗體夾心法試劑盒購自晶美生物工程（北京）有限公司，嚴格按照說明書操作。

1.3 統計學處理 采用SPSS 10.0統計軟件，計量資料以均數±標準差（±s）表示，組內及組間不同時間點比較采用重復測量方差分析，組間同一時間點比較采用成組t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者手術一般情況比較 麻醉時間、術中出血量、尿量和手術輸液量比較差異無統計學意義（P＞0．05），見表2。

表2 2組患者麻醉時間、術中出血量、尿量和手術輸液量比較 （n=20s）

表2 2組患者麻醉時間、術中出血量、尿量和手術輸液量比較 （n=20s）

均P>0．05

C組F組t麻醉時間（min）432.4±21.0 445.2±20.0 2.0術中出血量（mL）434.0±79.2 389.0±68.0 1.9尿量（mL）825.3±243.3 718.5±185.6 1.6手術輸液量（mL）2 610.0±347.8 2 425.0±337.0 1.5組別

2.2 2組患者麻醉用藥F組瑞芬太尼和丙泊酚用量分別為（4.3±0.3）mg和（781.6±40.0）mg，較C組（4.9±0.2）mg和（926.5±37.5）mg明顯降低（t分別為8.9和11.8，P＜0.05）。

2.3 組患者術后VAS評分比較2組患者在術后2、24、48 h時VAS評分比較，組內、組間及交互作用F值分別為135.5、1 711.5和0.5，組內和組間差別有統計學意義（P＜0.05）。術后2 h和24 h的VAS評分F組均較C組明顯降低（P＜0.05）；術后48 h的VAS評分2組比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 2組患者術后VAS評分的比較 （n=20±s）

表3 2組患者術后VAS評分的比較 （n=20±s）

*P＜0．05

組別C組F組t術后2 h 4.3±0.6 2.5±0.8 8.6*術后24 h 2.7±0.5 1.8±0.4 6.3*術后48 h 1.7±0.7 1.6±0.5 0.7

2.4 2組患者不同時點血清TNF-α、IL-6和IL-10含量比較2組患者不同時點血清TNF-α含量比較，組內、組間及交互作用F值分別為32.0、5 333.6和0.8，組內和組間差別有統計學意義（P＜0.05）。與C組比較，F組在T2、T3時點血清TNF-α含量降低（P＜0.05）。2組患者不同時點血清IL-6含量比較，組內、組間及交互作用F值分別為81.0、5 632.4和0.9，組內和組間差別有統計學意義（P＜0.05）。與C組比較，F組T2～T4時點血清IL-6含量降低（P＜0.05）。2組患者不同時點血清IL-10含量比較，組內、組間及交互作用F值分別為557.7、6 758.2和0.5，組內和組間差別有統計學意義（P＜0.05）。與C組比較，F組T2～T4時點血清IL-10含量升高（P＜0.05），見表4。

表4 2組患者不同時點血清TNF－α、IL－6和IL－10含量的比較 （n=20±s,μg/L）

表4 2組患者不同時點血清TNF－α、IL－6和IL－10含量的比較 （n=20±s,μg/L）

*P＜0．05

指標TNF－α IL－6 IL－10組別C組F組t C組F組t C組F組t T1 0.94±0.12 0.85±0.19 1.87 63.4±8.5 64.1±9.9 0.2 36.2±9.7 41.1±7.7 1.7 T2 1.34±0.25 1.19±0.20 3.71*83.7±13.6 74.1±10.8 2.5*68.2±11.2 97.5±7.7 9.7*T3 1.18±0.22 0.97±0.12 2.13*118.0±12.8 92.8±10.7 6.7*94.5±10.6 149.7±12.0 15.4*T4 0.99±0.16 0.90±0.20 1.73 92.4±11.9 79.0±9.6 3.9*79.5±10.9 98.2±12.3 5.1*

3 討論

顱腦術后疼痛會增加腦氧耗，破壞腦的自動調節功能；組織損傷及術后疼痛還可促進體內各種促炎性細胞因子的釋放，這些細胞因子的超量表達可產生神經細胞毒性作用，導致細胞腫脹和死亡[4]。

超前鎮痛是增強術后鎮痛的新概念，是指在疼痛刺激發生傳遞之前給予一定劑量鎮痛藥，產生對傷害性感受的阻滯效應，防止發生中樞敏化，從而達到增強術后鎮痛的目的。氟比洛芬酯以脂微球作為藥物載體，具有靶向性，可選擇性地蓄積在炎癥組織及血管損傷部位，發揮鎮痛作用。隨后被前列腺素合成細胞如巨噬細胞攝取，抑制前列腺素的生物合成，使外周傳入中樞的傷害性刺激減少，減輕中樞敏化，從而發揮超前鎮痛作用[5]。本研究結果顯示，F組術后鎮痛效果在24 h內明顯優于C組，提示氟比洛芬酯在長時間手術仍具有一定的超前鎮痛作用，其鎮痛效能可延續到術后24 h。

TNF-α是一種由巨噬細胞產生分泌的蛋白，屬于前炎癥細胞因子。正常腦組織內僅有少量TNF-α表達，對維持神經組織的分化、發育及信息傳遞起重要作用[6]。在外傷、炎癥等應激條件下TNF-α產生增加。神經外科手術中由于高顱壓、失血、體液失衡以及過度牽拉腦組織等均可造成腦組織損傷，引起TNF-α水平明顯升高。TNF-α是損傷早期出現增高的細胞因子，具有啟動和觸發炎性反應作用，與顱腦損傷程度關系密切。本研究結果顯示，手術開始2 h是TNF-α表達的高峰，符合早期炎性細胞因子的規律，與C組比較，F組各時點TNF-α水平降低，表明術前靜脈注射氟比洛芬酯能有效降低術中促炎細胞因子TNF-α的水平，早期抑制了炎性反應的啟動。

IL-6是免疫及炎癥的重要調節因子，在正常情況下腦內少量表達。羅顯榮等[7]研究表明，顱腦損傷后早期血清IL-6即升高，引起炎癥反應，使顱腦損傷患者處于前炎癥狀態。IL-10屬于抗炎性細胞因子，是細胞免疫反應的抑制劑，具有很強的抗炎作用，它可抑制某些因子如IL-1、IL-2、TNF-α等的合成及活性，對缺血性腦損傷具有保護作用。Maskin等[8]臨床研究也發現顱腦外傷患者早期有血漿IL-10水平明顯升高。本研究結果顯示，手術刺激使2組患者血清細胞因子含量隨手術進行而升高，其濃度一般在術后達峰值，術后24 h仍高于術前水平。這表明此兩種細胞因子是由手術創傷刺激和創傷后炎性反應產生的。血清IL-10的變化趨勢與IL-6相同，說明這兩種細胞因子間存在精細的相互對抗和平衡關系。氟比洛芬酯注射液術前預給藥，能明顯降低促炎細胞因子IL-6的釋放，促進抗炎細胞因子IL-10的合成。其機制目前還不清楚，可能與非甾體抗炎藥抑制前列素腺（PG）合成的作用有關，還可能與抑制核因子－CB（NF－CB）的活化相關。

綜上所述，氟比洛芬酯注射液術前預給藥，能明顯提高顱腦手術后的鎮痛效果，顯著減少術中鎮痛藥的用量，具有確切的超前鎮痛作用。此外，術前預給予氟比洛芬酯可減少圍手術期炎癥細胞因子TNF-α和IL-6生成，促進抗炎因子IL-10的釋放，可更有效地降低顱腦手術圍手術期應激炎性反應。

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[5]朱愛兵，何月，肖彬.氟比洛芬酯超前鎮痛對婦科腹腔鏡術后鎮痛的影響[J].臨床麻醉學雜志,2008,24(5):416-417.

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