普羅布考聯合辛伐他汀對急性冠脈綜合征患者內皮功能的影響

張 寰 劉 勇 李煥明 李永輝

急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）是由冠狀動脈內粥樣硬化斑塊的破裂繼發血栓引起冠狀動脈不完全或完全阻塞所致，其確切發病機制尚未完全闡明。血管內皮細胞損傷是動脈粥樣硬化（atherosclerosis，As）發病的重要環節，而氧化型低密度脂蛋白（oxidized low densitylipoprotein，ox－LDL）是損傷內皮細胞導致As形成的關鍵原因之一。以普羅布考為代表的合成抗氧化劑具有一定的抗As作用，但其對患者內皮功能的影響尚少有報道。本研究通過對ACS患者早期聯合應用普羅布考和辛伐他汀，研究其對內皮功能的影響，為ACS發病機制研究以及治療策略制定提供新思路。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2007年6月—2008年5月我院收治的ACS患者60例，將其按照入院順序隨機分為2組：只服辛伐他汀組（A組，30例）及辛伐他汀聯合普羅布考組（B組，30例），A組中急性心肌梗死（AMI）14例（男 9例，女 5例），年齡 45～76歲，平均（59.5±4.5）歲，不穩定型心絞痛（UAP）16例（男 10例，女 6例），年齡 44～77歲，平均（57.7±5.6）歲。B組中AMI 17例（男12例，女5例），年齡44～75歲，平均（58.6±4.8）歲，UAP 13例（男 9例，女 4例），年齡 46～74歲，平均（59.2±5.4）歲。2組患者在年齡、性別構成、體質量指數（BMI）及高血壓、2型糖尿病、高脂血癥患病率方面比較差異均無統計學意義，見表1。

表1 2組患者一般資料比較

1.2 方法 在常規予以腸溶阿司匹林、氯吡格雷、硝酸酯類、鈣離子拮抗劑、血管緊張素轉換酶抑制劑及β受體阻滯劑等治療基礎上，A組常規予以辛伐他汀40 mg，1次/晚，B組在和A組同樣治療的基礎上，加以普羅布考0.5 g，2次/d。用藥前及用藥后檢查以下指標：（1）應用ELISA方法檢測ox-LDL，試劑盒購自美國ADL公司。（2）應用硝酸還原酶法檢測NO，試劑盒購自南京建成生物工程研究所。（3）依Celermajer等[1]的方法行超聲檢查，通過反應性充血內徑變化率來測定肱動脈內皮依賴血管舒張功能，此前需停用血管活性藥物12 h。測定由固定專人操作。

1.3 統計學方法 所有數據用SPSS 13.0軟件，計量資料數據以均數±標準差（±s）表示，用藥前后比較采用配對t檢驗，2組比較采用成組t檢驗，計數資料用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組治療前后外周血ox-LDL、NO比較 見表2，治療前2組ox-LDL比較差異無統計學意義（P＞0.05）；A組和B組經治療后，2組ox-LDL皆下降，差異有統計學意義（P<0.01）；比較2組治療前后ox-LDL下降的幅度，A 組（125.0±22.3）mg/L低于 B組（201.5±22.3）mg/L，差異有統計學意義（t=30．681，P<0.001）。治療前2組NO水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）；A組和B組治療后，2組NO水平均升高，差異有統計學意義（P<0.01）；比較2組治療后升高的幅度，A組（7.22±2.85）μmol/L低于 B 組（0.81±3.21）μmol/L，差異有統計學意義（t=17.340，P<0.01）。

2.2 2組治療前后肱動脈內皮依賴血管舒張功能指標變化比較 2組治療前后肱動脈基礎內徑差異均無統計學意義（P＞0.05）,A組治療前后差值（0.08±0.17）mm 與 B 組 （0.10±0.15）mm 比較差異無統計學意義（t=0.491,P＞0.05），2組治療前后反應性充血時內徑比較差異無統計學意義（P＞0.05）,A組治療前后差值（0.07±0.15）mm與B組（0.15±0.15）mm比較差異有統計學意義（t=2.079,P<0.05）；2組治療前后反應性充血內徑變化率差異有統計學意義（P<0.05）；A組治療前后差值（2.10±0.31）%與B組（5.55±0.29）%比較差異有統計學意義（t=44.795,P<0.001）；2組治療前后含硝甘后肱動脈內徑比較差異無統計學意義（P＞0.05）；A組治療前后差值（0.11±0.14）mm 與 B 組（0.02±0.15）mm比較差異有統計學意義（t=2.427,P<0.05）；2組治療前后含硝甘后內徑變化率比較差異無統計學意義（P＞0.05）,A 組治療前后差值（0.26±1.24）%與 B組（0.16±1.32）%比較差異無統計學意義（t=0.4835,P ＞ 0.05），見表 3。

2.3 不良反應 治療3月后復查血清谷丙轉氨酶、血肌酐及肌酸激酶，與治療前相比，未發現明顯肝腎功能損害，復查心電圖，未發現QT間期延長等不良反應。

表2 2組治療前后外周血ox-LDL、NO比較（n=30,±s）

表2 2組治療前后外周血ox-LDL、NO比較（n=30,±s）

*觹P ＜ 0．01

ox-LDL（mg/L） NO（μmol/L）組別 治療前605.7±87.2 603.9±85.9 0.081治療后480.7±85.4 402.4±86.7 14.478**t t A組B組t 5.610**9.043**治療前48.47±11.20 49.58±12.50 0.362治療后65.69±10.90 80.39±12.40 4.877**6.035**9.584**

表3 2組治療前后內皮依賴血管舒張功能指標變化 （n=30,±s）

表3 2組治療前后內皮依賴血管舒張功能指標變化 （n=30,±s）

觹P ＜ 0．05

肱動脈基礎內徑（mm） 反應性充血時內徑（mm） 反應性充血內徑變化率（%）含硝甘后肱動脈內徑（mm） 含硝甘后內徑變化率（%）組別t t t t t A組B組t治療前3.98±0.63 4.00±0.56 0.130治療后4.06±0.65 4.10±0.60 0.247 0.484 0.667治療前4.16±0.56 4.18±0.58 0.135治療后4.23±0.58 4.33±0.59 0.662 0.476 0.993治療前7.25±1.23 7.30±1.02 0.171治療后9.35±1.18 12.85±1.18 11.488*6.748*19.489*治療前4.45±0.53 4.50±0.59 0.345治療后4.56±0.54 4.52±0.57 0.279 0.796 0.133治療前10.95±5.10 11.45±5.23 0.375治療后11.21±4.50 11.29±5.00 0.065 0.209 0.121

3 討論

研究表明，脂質氧化尤其是低密度脂蛋白氧化產生ox-LDL是As病變發生的中心環節[2]。與天然低密度脂蛋白相比，ox-LDL在As的發生、進展以及As斑塊的破裂過程中發揮重要的作用。已經發現冠心病患者外周血ox-LDL升高且與病變程度相關[3]。近年來的研究提示血管內皮細胞損傷是As發病的重要環節，而ox-LDL是損傷內皮細胞導致As形成的關鍵原因之一。以普羅布考為代表的合成抗氧化劑無論是動物研究還是臨床研究，均能證明其具有一定的抗As作用[4-5]。Bachem等[6]發現，低劑量ox-LDL可增加細胞外基質的分泌，促進As斑塊的形成，而高劑量的ox-LDL則促進冠脈平滑肌細胞的凋亡，導致斑塊不穩定。

本研究結果顯示，ACS患者經過辛伐他汀治療后，外周ox-LDL水平有所下降，NO有所升高，肱動脈內皮依賴血管舒張功能有所改善，聯合應用普羅布考以后，外周ox-LDL水平進一步下降，NO明顯升高，肱動脈內皮依賴血管舒張功能進一步改善，表明ACS患者早期聯合應用普羅布考和辛伐他汀可以明顯改善其內皮功能，且未增加不良反應。

近年來大量研究表明，他汀類調脂藥物不僅可以降低血漿三酰甘油（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-c）水平，還有明顯改善血管內皮功能的非調脂作用。Kaesemeyer等[7]研究表明普伐他汀和辛伐他汀可直接激活一氧化氮合酶，引起內皮細胞一氧化氮迅速釋放，產生血管內皮依賴性的舒張反應。

粥樣硬化斑塊表面的纖維帽是決定斑塊穩定性的重要因素。纖維帽由細胞外基質構成，主要是膠原纖維。纖維帽越薄，膠原成分含量越少，斑塊越容易破裂。盡管多種因素均可引起斑塊破裂，但基質金屬蛋白酶（MMP）增高起到了更為重要的作用。MMP能特異性地與細胞外基質成分結合,降解細胞外基質，溶解膠原纖維，逐步使纖維帽變得愈加薄弱。研究表明，患者口服普羅布考治療1個月后，血中基質金屬蛋白酶原（pro-MMP）-2、MMP-2水平均有所降低[8-9]。表明普羅布考除了具有降低膽固醇的作用外，尚能通過抗氧化的途徑，抑制MMP-2的表達，從而起到穩定斑塊的作用。機制可能為普羅布考分子內所含的酚羥基很容易被氧化而發生斷鏈，捕捉氧離子并與之結合后形成穩定的酚氧基，從而有效地降低血漿氧自由基濃度，抑制ox-LDL的產生，使泡沫細胞合成減少，間接地抑制MMP。普羅布考聯合辛伐他汀可以進一步改善ACS患者內皮功能，穩定斑塊，可能與普羅布考抑制MMP有關，為冠心病的臨床治療提供了新的思維。

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