急性心肌梗死患者血漿TNF-α與 Hs-CRP的臨床意義*

河南科技大學第一附屬醫院心血管內科(洛陽 471003)王紹欣 韓明磊 王宏運 董平栓 李轉珍 楊旭明 楊喜山

臨床研究表明[1～3]炎癥反應是冠心病發生、發展的病理基礎,特別是急性心肌梗死(Acute myocardial infarction,AMI)時,炎癥反應導致冠狀動脈粥樣斑塊的纖維帽變薄、破裂、出血及血栓形成,而炎癥因子是炎癥反應的調節及參與因子,說明炎癥因子在冠心病的過程中也同樣發揮著重要作用,本實驗通過測定AMI患者經皮冠狀動脈介入治療(Percutaneous coronary intervention,PCI)術前及術后一段時間內血漿腫瘤壞死因于α(TNF-α)與高敏 C反應蛋白(Hs-CRP)濃度變化,來探討炎癥因子在急性心肌梗死患者中臨床意義。

資料與方法

1 一般資料 選擇我院 2008年10月至2009年6月病史資料完整的 AMI并行 PCI患者 75例,所有行急診 PCI術急性心肌梗死患者,均符合中華心血管病雜志經皮冠狀動脈介入治療指南(2009)標準[4]。入選標準:AMI的診斷均符合 WHO的標準(典型的胸痛持續時間超過 30min;ST段抬高＞2mm;血清心肌酶學升高超過正常上限兩倍以上)。排除標準:入選病例均除外合并腎臟疾病和既往心衰者,排除各種急、慢性感染、創傷、腫瘤、自身免疫性疾病以及肝功能異常者。其中男 56例,平均 56.62± 13.92歲;女 44例,平均67.10± 7.16歲;下壁、后壁、右室心肌梗死 48例,廣泛前壁心肌梗死 16例,前壁心肌梗死 26例,側壁、高側壁心肌梗死 10例;其中心衰、心源性休克 24例,支架內亞急性血栓形成 4例,死亡 10例,局部血腫 8例,根據以上情況將急性心肌梗死組分為 3個亞組:死亡組、并發癥組及無并發癥組。同時,選擇對照組作為 50例,均經冠狀動脈造影證實冠脈正常。兩組年齡、性別、民族、職業和居住地均具有可比性。

2 方法 所有 AMI患者于發病后 6～12h(PCI術前 )內或入院時、1d、 2d、3d、5d、 7d、14d靜脈采血 ,對照組直接經肘靜脈采血。采血 4ml注入已預先加入EDTA及抑肽酶的試管中,立即進行超高速離心20min后,分離出血漿,置于-70℃冰箱保存,避免反復凍溶。TNF-α與 Hs-CRP試劑盒均購于上海銳聰科技發展有限公司,操作方法按說明書,檢測儀器為德國生產的酶標儀 MODE-550。

3 統計學處理 應用 SPSS10.0統計軟件,計量資料用表示,組間數據比較用獨立樣本 t檢驗,多個樣本均數比較用單因素方差分析。

結果

1 兩組血漿 TNF-α與 Hs-CRP濃度變化 血漿TNF-α與 Hs-CRP濃度在 AMI組明顯高于對照組差異有統計學意義(P＜0.05),TNF-α于 24h內達到高峰,其后迅速下降;Hs-CRP濃度于 48h達到高峰,其后開始下降,見表 1。

表1 AMI組患者與對照組患者血漿 TNF-α與 Hs-CRP濃度的時相變化()

表1 AMI組患者與對照組患者血漿 TNF-α與 Hs-CRP濃度的時相變化()

注:均與對照組相比 #表示 P＜0.01;*表示 P＜0.05.

項 目 對照組急性心肌梗死組入院時 第一天 第二天 第三天 第五天 第七天 第十四天TNF-α(pg/ml)19.645± 7.556119.411± 67.587#152.827± 68.475#113.542± 68.849#100.092± 77.362# 79.715± 72.451* 63.794± 69.042* 26.061± 23.106 Hs-CRP(ug/ml)0.527± 0.161 1.439± 0.932# 1.85± 0.789# 1.962± 1.056# 1.646± 1.015# 1.327± 1.026# 1.120± 0.925# 0.776± 0.663

2 對照組及 AMI組的亞組之間相互比較 死亡組 TNF-α與 Hs-CRP的濃度顯著高于對照組及 2個亞組,差異均有統計學意義(P＜0.01);并發癥組與其余各組相比,除死亡組外均顯著高于無并發癥組及對照組(P＜0.01);對照組與急性心肌梗死的 3個亞組相比,3個亞組明顯高于對照組,且差異均有統計學意義(P ＜ 0.01),見表 2。

表2 UAP組及 AMI組各亞組 TNF-α與 Hs-CRP的濃度 ()

表2 UAP組及 AMI組各亞組 TNF-α與 Hs-CRP的濃度 ()

項目 對照組AM I組死亡組 并發癥組 無并發癥組TNF-α(pg/ml) 19.645± 7.556 205.866± 66.778 138.349± 50.565 71.669± 26.157 Hs-CRP(μg/ml) 0.527± 0.161 3.006± 1.254 2.052± 0.724 1.238± 0.419

3 有并發癥患者與無并發癥患者 TNF-α與 Hs-CRP的濃度對比 有并發癥患者 TNF-α的濃度于術后 24h達到峰值,其后緩慢下降,于 14d仍顯著高于無并發癥患者,差異有統計學意義(P＜0.05),無并發癥患者也于術后 24h達到峰值,其后迅速下降,于術后5d基本降至正常;有并發癥患者 Hs-CRP的濃度于 3d達到高峰,其后緩慢下降,于術后 14d仍顯著高于無并發癥患者,差異有統計學意義(P＜0.05),無并發癥患者 TNF-α的濃度于術后 48h達到高峰,其后迅速下降,于術后 7d已基本降至正常。分別見圖 1和圖 2。

討 論

眾所周知,PCI已成為目前急性心肌梗死(AMI)患者的最有效、有益的治療措施,但對于 AMI患者PCI術后的心臟不良事件及近期預后的判斷標準還存在著較多爭議。盡管目前可以通過早期開通梗死相關血管,降低 AMI患者不良心臟事件的發生率,但仍有相當部分患者因全身炎癥反應或心臟局部炎癥反應劇烈,導致不良心臟事件(心衰、再梗死、支架內血栓形成、支架內再狹窄等)的發生,TNF-α與 Hs-CRP作為炎癥反應調節及參與的重要因子,在不良心血管事件中可能發揮著重要作用。本文通過觀察 TNF-α與 Hs-CRP血漿濃度變化,尋找炎癥因子在 AMI患者 PCI術后近期預后中的作用。

圖1 TNF-α各時候點的變化情況

圖2 Hs-CRP各時間點的變化情況

TNF-α作為一種具有調節人體免疫及炎癥反應的細胞因子,主要有活化的粒細胞、血管內細胞及血管平滑機細胞合成分泌,AMI時,心肌細胞也可合成及分泌。 AMI患者本身就處于炎癥反應的活躍階段,在PCI過程中可能由于再灌注損傷及支架植入過程對血管壁的損傷都將進一步加重炎癥反應程度,導致心肌損傷的加重,不良心臟事件的發生。Sun等[5]通過動物實驗發現發生缺血再灌注小鼠體內 TNF-α的 mRNA表達明顯增強,術前應用阿托伐他汀治療可明顯降低TNF-α水平,缺血再灌注損傷也明顯減輕,提示 TNF-α可能參與了缺血再灌注損傷的過程。心肌在缺血再灌注過程中激活了大量的炎性細胞,釋放許多的炎性因子如 LI-6、TNF-α等,這些炎性因子作用于血管內皮細胞及炎性細胞本身使其表達黏附分子,誘導中性粒細胞黏附在內皮細胞上并向內皮下滲透,遷移入缺血區,通過氧自由基釋放、蛋白小分子的合成與釋放及內皮細胞腫脹阻塞微血管等機制導致缺血區存活心肌損傷。而且 AMI患者罪犯血管本身就處于炎癥反應的活躍階段,缺血再灌注的過程中進一步活化炎癥細胞,同時產生較多的活性氧物質,加劇炎癥反應程度,導致心肌進一步損傷[6]。因此,即使我們開通了梗死血管,仍有部分患者因心肌損傷程度加重,而發生心衰、惡性心律失常、甚至猝死。Sato等[7]通過動物實驗證實敲除TNF-α基因的大鼠急性心肌梗死后其生存率較未敲除大鼠明顯提高,且心衰、猝死等不良心臟事件的發生率也明顯降低,進一步提示了 TNF-α與 AMI患者不良心臟事件相關。

Hs-CRP是肝臟分泌的一種急性期時相蛋白,也是炎癥的非特異性標志物。炎癥的急性期由活化的粒細胞與巨噬細胞產生的細胞因子如 IL-6等刺激肝臟產生。血漿 Hs-CRP濃度是心血管疾病獨立危險因素,特別是在急性心肌梗死患者中。一項關于 STEMI患者的前瞻性隊列研究[8]發現血漿 Hs-CRP水平和WBC計數彼此與急性心肌梗死患者 PCI術后早期病死率相關,PCI術后 Hs-CRP水平和 WBC計數越高發生不良心臟事件可能性越大,并且發現在住院期間死亡的患者大多是高齡、不吸煙、心率快、血壓低及急性左心衰患者,說明 AMI患者 PCI術后炎癥反應程度可以作為一種不良心臟事件發生可能大小標準。李元祥等[9]通過對急性冠脈綜合征患者血清 Hs-CRP與TNF-α的變化研究發現急性冠脈綜合征患者血清兩種炎癥因子水平明顯升高,二者是急性冠脈綜合征發生、發展重要因素。說明炎癥因子參與了斑塊的不穩定性的發生,斑塊的不穩定導致斑塊的破裂、出血及血栓形成,最終完全堵塞血管腔,盡管早期 PCI術后開通了罪犯血管,但是由于早期及術后心肌缺血區炎癥反應程度不同,預后也存在著明顯差別。 Zairis等通過對成功行 PCI術的患者為期 4年研究表明,血漿 Hs-CRP與患者的長期預后密切相關,術前血漿 Hs-CRP濃度低,術后相關并發癥少且長期預后較好,術前血漿 Hs-CRP濃度高,則長期預后不良;該實驗主要觀察術前Hs-CRP濃度與長期預后關系,對于近期預后未作詳細探討。而據最近國外文獻報道 AMI患者入院時及PCI術后血漿 Hs-CRP水平與心肌灌注不良及延長住院時間相關,炎癥因子水平越高心肌灌注相對越差,因不良心臟事件住院時間越長,說明了 Hs-CRP濃度也與近期預后密切相關。

本實驗發現 AMI組 TNF-α與 Hs-CRP濃度明顯高于對照組,7個時間點除外第 14d,其余各時間與對照組相比差異均有統計學意義(P＜0.05);3個亞組分析發現 TNF-α與 Hs-CRP濃度與不良心臟事件密切相關,死亡組及并發癥組兩種炎癥因子水平明顯高于無并發癥組及對照組,且隨著并發癥時間延長,兩種炎癥因子維持在較高水平的時間也明顯延長,提示 AMI患者 PCI術后二者的濃度變化對患者近期可能發生不良心臟事件及預后有重要地參考價值,對臨床有一定地指導意義。

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