我院2006～2008年抗菌藥物應用與細菌耐藥性分析

鄧麗菁，畢津蓮，李湘斌（南華大學附屬第一醫院藥劑科，衡陽市 421001）

隨著制藥工業的發展，抗菌藥物更新換代日益加速，其應用也愈廣譜化、高檔化[1]。為了解近年來我院抗菌藥物的應用情況與變化趨勢，研究主要病原菌的耐藥現狀，促進抗菌藥物合理應用與規范管理，筆者對我院2006～2008年抗菌藥物的消耗情況與細菌耐藥率進行了回顧性分析。

1 資料與方法

1.1 資料來源

從我院藥庫計算機管理系統中調取2006～2008年抗菌藥物（不包括植物抗感染藥）的出庫數據，包括藥品名稱、劑型、規格、出庫數量和銷售金額等。

1.2 方法

利用Excel軟件對我院各類抗菌藥物的用藥頻度（DDDs）進行統計與排序。DDDs＝藥品的年消耗量/限定日劑量（DDD）。DDD是指藥物為達到主要治療目的用于成年人的平均日劑量，本文參考《中華人民共和國藥典·臨床用藥須知》（2005年版）[2]、《新編藥物學》（第16版）[3]，未收載的結合藥品說明書中推薦的成人主要適應證劑量確定。其中，通用名、劑型相同而廠家、規格不同的抗菌藥物分別計算后合計出該品種的總消耗量；同一品種、不同給藥途徑的藥物則分別計算。

1.3 耐藥率監測資料

菌株來源于我院檢驗科細菌室2006～2008年檢出的各類標本。應用法國生物梅里埃公司API半自動微生物鑒定系統進行菌株鑒定，藥敏試驗采用梅里埃Vitek2藥敏卡判定，嚴格按照臨床和實驗室標準化協會2006年制定的最新規則及標準進行結果判讀。選取金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯桿菌等臨床最常見的9種病原菌的分離和耐藥性資料進行統計、分析。

2 結果與分析

2.1 各年度各類抗菌藥物的DDDs及構成比

各年度各類抗菌藥物的DDDs及構成比統計見表1。

由表1可見，各年度β-內酰胺類抗生素應用最多，其DDDs所占比例在27.0%～33.7%之間。從其應用變化趨勢看，第1、2代頭孢菌素和其它β-內酰胺類抗生素的消耗數量逐年增加，而第3代頭孢菌素和含β-內酰胺酶抑制劑復方制劑的應用有減少趨勢。此外，喹諾酮類、大環內酯類和抗結核藥的DDDs也較高，而四環素類、糖肽類、磺胺類、硝基呋喃類藥應用較少。

2.2 各年度DDDs排序列前10位的藥品統計

各年度DDDs排序列前10位的藥品統計見表2。

由表2可見，在DDDs排序列前10位的藥品中，β-內酰胺類藥占一半以上。2006年以青霉素類為主（4種），2007年以含β-內酰胺酶抑制劑復方制劑居多（3種），2008年新增2種其它β-內酰胺類藥。頭孢哌酮/舒巴坦、克林霉素的DDDs連續3年排名前3位，但前者的排名由第1位逐漸降至第3位。

表1 各年度各類抗菌藥物的DDDs及構成比統計Tab1 DDDs of various antibiotics and its constituent ratio from 2006 to 2008

表2 各年度DDDs排序列前10位的藥品統計Tab 2 Top 10 drugs in the list of DDDs from 2006 to 2008

2.3 各年度主要病原菌分布情況

各年度主要病原菌分布情況統計見表3。

表3 各年度主要病原菌分布情況統計Tab 3 Distribution of main pathogenic bacteria from 2006 to 2008

2006～2008年，我院臨床分離出的細菌以革蘭陰性（G－）桿菌為主，分別占檢出細菌的76.2%、76.3%、78.8%。其中，檢出較多的細菌為大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、克雷伯菌屬和鮑曼不動桿菌。3年間，大腸埃希菌和銅綠假單胞菌的分離率始終位居前3名，鮑曼不動桿菌和嗜麥芽窄食假單胞菌等多藥耐藥菌的分離率有逐年下降趨勢。

2.4 主要病原菌的耐藥率統計

藥敏試驗結果表明，我院金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌等對青霉素的耐藥率高達80%～100%，對苯唑西林的耐藥率為56%～83%，尚未見對萬古霉素耐藥的葡萄球菌和腸球菌。大腸埃希菌對第3代頭孢菌素的耐藥率（38.1%～62.2%）高于阿莫西林/克拉維酸鉀和哌拉西林/三唑巴坦（25.4%～45.1%），但兩者耐藥率均有下降趨勢。銅綠假單胞菌對頭孢他啶、哌拉西林/三唑巴坦、環丙沙星等的耐藥率逐年攀升，已達40%以上；陰溝腸桿菌對碳青霉烯類藥以外的抗菌藥物敏感性較差，耐藥率基本為60%以上；鮑曼不動桿菌對碳青酶烯類藥的敏感性波動性較大，2008年對亞胺培南和美羅培南的耐藥率分別達16.2%和19.2%；嗜麥芽窄食假單胞菌對磺胺甲唑/甲氧芐啶（SMZ/TMP）尚有一定的敏感性，耐藥率為38.1%～50.0%。主要病原菌的耐藥率統計見表4。

表4 6種G－桿菌對常見抗菌藥物的耐藥率（%%）Tab 4 Drug resistant rate of 6 kinds of gram-negative bacilli to common antibiotics（%%）

3 討論

3.1 抗菌藥物應用分析

β-內酰胺類抗生素仍是臨床最常用的一大類抗菌藥物。由表1可見，在各類β-內酰胺類抗生素中，青霉素類的消耗數量居首位；就變化趨勢而言，2006～2008年，第1、2代頭孢菌素及其它β-內酰胺類藥的DDDs有增加趨勢，而第3代頭孢菌素及含β-內酰胺酶抑制劑復方制劑的DDDs則逐年下降，提示我院廣譜抗菌藥物的應用得到了一定程度的控制。近年來，我院不斷加強抗菌藥物臨床應用的質量監管，根據《抗菌藥物臨床應用指導原則》，制定了切合我院實際的《抗菌藥物臨床應用實施細則》，并組織全院醫務人員學習；嚴格執行抗菌藥物分級管理制度；成立了有臨床藥師參與的臨床用藥質量控制專家組，每季度定期抽查在架病歷和歸檔病歷的抗菌藥物應用情況，并總結評分，將評分直接納入各科室醫療質量考核中。通過系列舉措，全院醫務人員對抗菌藥物合理應用的意識加強，濫用第3代頭孢菌素的現象有所減少。

表2結果顯示，臨床醫師在β-內酰胺類藥的具體品種選擇方面，開始從傳統的青霉素類、頭孢菌素類向其它β-內酰胺類藥（如頭霉素類、單環β-內酰胺類）等轉變。頭孢米諾（頭霉素類）和氨曲南（單環β-內酰胺類）是其中的2個代表藥，前者頭孢烯母核上7-α位上的甲氧基基團以及后者單酰胺環4位上的α-甲基結構，決定了二者對多種β-內酰胺酶高度穩定，且氨曲南與青霉素、頭孢菌素無交叉過敏，無需皮試，因此受到臨床醫師青睞。除β-內酰胺類抗生素外，克林霉素在我院應用十分頻繁。克林霉素對甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌與表皮葡萄球菌、鏈球菌及各類厭氧菌均具有良好的抗菌作用，在我院主要用于預防與治療厭氧菌與需氧菌導致的混合感染。但其價格較甲硝唑及替硝唑昂貴，且長期應用易導致偽膜性腸炎，不宜作為革蘭陽性（G+）球菌及厭氧菌感染的首選用藥。

3.2 細菌培養和耐藥率監測資料分析

由表3可見，我院臨床各類標本分離的細菌以G－桿菌為主，占檢出細菌總數的76.2%～78.8%，高于同期文獻[4，5]報道，可能與病原學標本送檢欠規范有關；部分患者于病原學檢查前已應用數日抗菌藥物，感染部位的G+球菌已被敏感的抗菌藥物殺滅。近年來，由于氣管插管和呼吸機等侵襲性診療技術的開展和大量廣譜抗生素應用，非發酵G－桿菌日益增加，我院2006、2008年銅綠假單胞菌的分離率均位居第一，2008年銅綠假單胞菌的檢出率高達22.2%，需引起警惕。

我院氟喹諾酮類藥的DDDs僅次于β-內酰胺類藥，而表4的耐藥率監測結果表明，大腸埃希菌對環丙沙星的耐藥率已達60%以上，與胡陽敏報道[6]一致。提示我院亟需加強氟喹諾酮類藥應用的預警與監管，限制其用于大腸埃希菌感染，必需時應參照藥敏試驗結果慎重選藥。

研究表明，大腸埃希菌對β-內酰胺類藥耐藥的重要原因是產生超廣譜β-內酰胺酶（ESBLs）。2006年中國細菌耐藥性監測網（CHINET）數據顯示，我國大腸埃希菌中ESBLs檢出率已達31.1%～67.4%，產酶菌株對第3代頭孢菌素、氟喹諾酮類藥的耐藥率顯著高于非產酶株[7]，僅對碳青酶烯類、頭霉素類和β-內酰胺酶的復方制劑敏感；而ESBLs的產生已證實與臨床上廣泛應用第3代頭孢菌素密切相關，因此減少第3代頭孢菌素的濫用可能是延緩耐藥菌產生的途徑之一。通過加強抗菌藥物臨床應用的監管措施，我院第3代頭孢菌素的使用頻率逐年下降（4.09%→3.35%），相應的大腸埃希菌對第3代頭孢菌素頭孢噻肟和頭孢他啶的耐藥率隨之降低（66.2%→55.0%，54.9%→38.1%），此外鮑曼不動桿菌和嗜麥芽窄食假單胞菌等多藥耐藥菌的分離率也有下降趨勢。提示減輕廣譜抗菌藥物的選擇性壓力，有助于恢復細菌抗生素的敏感性。

臨床分離的非發酵菌耐藥現象較嚴重。表4數據顯示，銅綠假單胞菌對頭孢他啶的耐藥率有逐年升高趨勢，但敏感性高于哌拉西林/三唑巴坦、環丙沙星與氨基糖苷類藥，提示對于既往未接受廣譜抗菌藥物治療的銅綠假單胞菌感染患者，頭孢他啶仍是經驗治療的首選。陰溝腸桿菌和鮑曼不動桿菌為多重耐藥菌，治療上宜首選碳青霉烯類藥。嗜麥芽窄食假單胞菌可產生β-內酰胺酶L1和L2，水解包括碳青霉烯類在內的絕大多數β-內酰胺類抗生素；此外，由于其外膜通透性低以及存在主動外排系統，造成對氨基糖苷類、氟喹諾酮類等多重耐藥。本文體外藥敏試驗結果顯示，其對復方磺胺甲唑的耐藥性較低（38.1%～50%）。其他文獻報道對嗜麥芽窄食假單胞菌敏感的抗菌藥物尚有左氧氟沙星、米諾環素、替卡西林/克拉維酸鉀，耐藥率約在30%以下[8]。多重耐藥菌和泛耐藥菌感染是臨床抗感染治療的難題，臨床藥師在接觸此類會診時，可能感到困惑和無從選擇。值得一提的是，多數情況下，痰標本中檢出的銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌和嗜麥芽窄食假單胞菌等非發酵菌往往為定植菌，與患者長期臥床、應用機械通氣措施，破壞了正常皮膚黏膜屏障，以及應用廣譜抗菌藥物誘導耐藥有關，細菌致病力可能不強。藥師進入臨床和會診時應綜合評估患者病情，正確對待細菌培養和藥敏試驗結果，加強綜合治療（如改善痰液引流，盡早脫離呼吸機，增強免疫缺陷患者抵抗力），嚴格把握抗菌藥物應用指征，不宜過度依賴高檔抗菌藥物。

（致謝：感謝南華大學附一醫院檢驗科劉雙全同志提供的細菌分離和藥敏資料）

[1] 王 毅，任顯華，張愛武.2005～2007年我院抗菌藥物用藥分析[J].中國醫院用藥評價與分析，2009，9（1）：38.

[2] 國家藥典委員會編.中華人民共和國藥典·臨床用藥須知[S].2005年版.北京：人民衛生出版社，2005：4 571.

[3] 陳新謙，金有豫，湯 光主編.新編藥物學[M].第16版.北京：人民衛生出版社，2007：44.

[4] 簡 翠，葉 濤，張 蓓，等.Mohnarin 2006～2007年度報告：中南地區細菌耐藥監測[J].中國抗生素雜志，2008，33（10）：608.

[5] 汪 復.2006年中國CHINET細菌耐藥性監測[J].中國感染與化療雜志，2008，8（1）：1.

[6] 胡陽敏，徐 翔.我院2002年～2005年抗菌藥物的使用與革蘭陰性細菌耐藥性分析[J].中國抗生素雜志，2008，33（5）：307.

[7] 汪 復，張嬰元主編.實用抗感染治療學[M].第1版.北京：人民衛生出版社，2004：48.

[8] 黃愛偉，張莉滟，何志明，等.嗜麥芽窄食單胞菌耐藥特征及臨床用藥分析[J].中國誤診學雜志，2006，6（5）：853.