3廠家厄貝沙坦片體外溶出度考察

徐月林，高 杰，繆麗燕（蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥劑科，蘇州市 215006）

厄貝沙坦是一種有效的、口服活性的選擇性血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）受體阻滯藥，能特異性地拮抗血管緊張素轉(zhuǎn)換酶1型受體（AT1），通過選擇性地阻滯AngⅡ與AT1受體的結(jié)合，抑制血管收縮和醛固酮的釋放，產(chǎn)生降壓作用，臨床主要用于原發(fā)性高血壓的治療。目前，國內(nèi)市場上使用的厄貝沙坦片品種較多，不同廠家藥品質(zhì)量有一定的差異，導(dǎo)致臨床療效各異，這給臨床選用帶來一定困難。筆者選擇了3個(gè)廠家的厄貝沙坦片，參閱文獻(xiàn)[1]進(jìn)行體外溶出度測定，并對其質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)，以期為醫(yī)院藥品采購及臨床用藥提供參考。

1 材料

1.1 儀器

Helios-G型紫外可見分光光度計(jì)（美國熱電公司）；RCZ-8B型溶出試驗(yàn)儀（天津市天大天發(fā)科技有限公司）；AB204-N型電子分析天平（瑞士Mettler Toledo公司）。

1.2 試藥

厄貝沙坦對照品（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司提供，批號(hào)：C5051-07-066RS，純度：100.5%）；厄貝沙坦片（A、B、C廠，批號(hào)：080907、09091551、1822，規(guī)格：每片150 mg）；鹽酸為分析純，水為重蒸餾水。

2 方法與結(jié)果

2.1 檢測波長的選擇

精密稱取厄貝沙坦對照品10.0 mg，用0.1 mol·L－1的鹽酸溶液制備成濃度為10 μg·mL－1的厄貝沙坦溶液。按處方稱取空白輔料適量，用0.1 mol·L－1的鹽酸溶液溶解制備成空白溶液。取上述2種溶液，按分光光度法測定，在波長200～400 nm波長范圍內(nèi)進(jìn)行掃描，記錄吸收光譜。結(jié)果表明，厄貝沙坦在244 nm波長處有最大吸收，且空白輔料無干擾，故選擇244 nm為檢測波長。

2.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備

精密稱取厄貝沙坦對照品10.0 mg，置于25 mL容量瓶中，用0.1 mol·L－1的鹽酸溶液溶解并稀釋至刻度，制成濃度為400 μg·mL－1的貯備液；再用0.1 mol·L－1的鹽酸溶液將貯備液稀釋成濃度分別為2.5、5.0、7.5、10.0、12.5、15.0、17.5 μg·mL－1的厄貝沙坦對照品溶液，以0.1 mol·L－1的鹽酸溶液為空白對照，在244 nm波長處分別測定其吸光度（A）值，以A對濃度（C）進(jìn)行線性回歸，得回歸方程為A＝0.043 5C－0.004 1（r＝0.999 5）。結(jié)果表明，厄貝沙坦在2.5～17.5 μg·mL－1濃度范圍內(nèi)吸光度與濃度線性關(guān)系良好。

2.3 回收率與精密度試驗(yàn)

按處方稱取空白輔料適量，分別加入厄貝沙坦貯備液適量，用0.1 mol·L－1的鹽酸溶液稀釋成濃度為5.0、10.0、15.0 μg·mL－1的樣品溶液（n＝5），分別測定其吸光度，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算其濃度，求得回收率。并連續(xù)測定5 d，計(jì)算日內(nèi)、日間精密度，結(jié)果詳見表1。

表1 回收率與精密度試驗(yàn)結(jié)果（n＝5）Tab 1 Results of recovery and precision test（n＝5）

2.4 穩(wěn)定性試驗(yàn)

制備濃度為5.0、10.0、15.0 μg·mL－1的厄貝沙坦溶液（n＝5），分別于0、6 h時(shí)測定其吸光度。結(jié)果，其RSD分別為1.3%、1.9%、0.8%，表明厄貝沙坦溶液在6 h內(nèi)穩(wěn)定。

2.5 溶出度測定

根據(jù)2010年版《中國藥典》[2]，采用轉(zhuǎn)籃法，取3廠家樣品各6片，以0.1 mol·L－1的鹽酸溶液900 mL為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為100 r·min－1，溫度為（37±0.5）℃，分別在3、5、7、10、15、20、30、45 min取溶出液5 mL（同時(shí)補(bǔ)充同體積的溶出介質(zhì)），將溶出液用0.8μm微孔濾膜過濾，在244 nm波長處測定其續(xù)濾液的吸光度，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算出平均累積溶出百分率，結(jié)果詳見表2。

表2 不同廠家厄貝沙坦片的累積溶出百分率測定結(jié)果（±s，n＝6）Tab 2 The accumulative dissolution percentage of Irbesartan tablets from different factories（±s，n＝6）

表2 不同廠家厄貝沙坦片的累積溶出百分率測定結(jié)果（±s，n＝6）Tab 2 The accumulative dissolution percentage of Irbesartan tablets from different factories（±s，n＝6）

廠家時(shí)間/min 3 5 7 1015203045 A42.48±10.5970.87±5.3281.39±4.3485.86±5.8093.19±4.0094.49±3.6795.89±3.0796.75±2.91 B38.83±4.7868.76±5.5983.59±2.9292.16±1.9193.83±1.2295.69±0.6196.27±0.5497.25±1.13 C 25.78±3.4339.96±3.0368.55±5.0690.29±2.9994.65±1.7997.07±0.8398.49±0.94

從表2可知，3廠家厄貝沙坦片在45 min內(nèi)的累積溶出百分率均在95%以上，符合2010年版《中國藥典》的規(guī)定，但不同廠家厄貝沙坦片的體外溶出度仍存在顯著性差異。

根據(jù)威布爾（Weibull）分布模型，運(yùn)用Excel程序[3，4]計(jì)算出3廠家厄貝沙坦片體外溶出參數(shù)T50、Td、T80、m，具體結(jié)果詳見表3，并對溶出參數(shù)進(jìn)行方差分析，結(jié)果詳見表4。

表3 不同廠家厄貝沙坦片的溶出參數(shù)比較Tab 3 Comparison of dissolution parameters of Irbesartan tables from different factories

從表3可知，A、B二廠家厄貝沙坦片溶出較快，T50均＜2.5 min，C廠溶出最慢，T50為7.84 min。

從表4可知，不同廠家厄貝沙坦片的溶出參數(shù)T50、Td、T80、m值比較均有顯著性差異（P＜0.01）。經(jīng)t檢驗(yàn)兩兩比較，A廠與B廠比較的4個(gè)溶出參數(shù)均無顯著性差異；與C廠比較，A、B廠的4個(gè)溶出參數(shù)均存在顯著性差異。

表4 不同廠家厄貝沙坦片的溶出參數(shù)的方差分析結(jié)果Tab 4 Variance analysis of dissolution parameters of Irbesartan tables from different factories

3 討論

本試驗(yàn)采用紫外分光光度法直接測定厄貝沙坦片的含量，方法簡便，線性關(guān)系、準(zhǔn)確度、穩(wěn)定性良好。但在測定時(shí)應(yīng)注意，影響制劑溶出度測定結(jié)果的因素有氣體、溫度、震動(dòng)、介質(zhì)體積、攪拌速度、濃度梯度、取樣與過濾、藥片位置效應(yīng)等[5]。0.1 mol·L－1鹽酸溶液的氣體能引起氣泡的形成，而氣泡凝聚在固體制劑表面會(huì)使之浮起或阻止其與介質(zhì)接觸，引起測試結(jié)果的升高或降低，故測定前應(yīng)除去氣體；0.1 mol·L－1脫氣鹽酸溶液應(yīng)預(yù)熱37℃，水槽溫度應(yīng)保持在約37℃；循環(huán)泵可引起震動(dòng)，循環(huán)的液流不能直接引向任一釋放杯，并避免其他任何震動(dòng)的影響；轉(zhuǎn)移0.1 mol·L－1脫氣鹽酸溶液時(shí)要用經(jīng)校正過的容量瓶準(zhǔn)確轉(zhuǎn)移，從藥物開始溶解到溶解完全使之出現(xiàn)濃度梯度（與攪拌速度成反比）；取樣與過濾應(yīng)迅速，取樣后補(bǔ)充的0.1 mol·L－1脫氣鹽酸溶液應(yīng)預(yù)熱至37℃，并沿杯壁加入。

本試驗(yàn)結(jié)果表明，即使同種藥品，因不同廠家使用藥物原料來源不同，生產(chǎn)過程中使用的輔料、配方以及設(shè)備和制粒方法等生產(chǎn)工藝不同[6，7]，均可導(dǎo)致產(chǎn)品的溶出行為產(chǎn)生較大差異。還有選擇適宜的輔料和表面活性劑或助溶劑等均可改進(jìn)藥物的崩解度與釋放度，或者在配方相同時(shí)，改進(jìn)制備工藝、包衣等因素也都會(huì)影響藥物的溶出速度和程度。提示不同的生產(chǎn)廠家在生產(chǎn)過程中要盡量統(tǒng)一處方，嚴(yán)格控制生產(chǎn)工藝，從而提高藥物的溶出度和生物利用度，降低各廠家產(chǎn)品間溶出度和生物利用度的差異，以保證藥物的臨床療效[8]。

溶出度是指藥物在規(guī)定溶劑中從片劑或膠囊劑等固體制劑中溶出的速度和程度，它是評價(jià)一種藥物制劑不同品種、不同廠家產(chǎn)品、不同批次間質(zhì)量的重要數(shù)據(jù)[9]。在一定程度上，體外溶出度與體內(nèi)生物利用度呈現(xiàn)一定的相關(guān)性，反應(yīng)了藥物的吸收情況，往往從其體外溶出度數(shù)據(jù)也可估計(jì)其藥動(dòng)學(xué)和生物利用度的特性。由于固體藥物的溶出度是影響藥物體內(nèi)生物利用度及臨床療效的重要因素，溶出度作為質(zhì)量控制的指標(biāo)之一，應(yīng)引起廠家及醫(yī)院的關(guān)注。建議醫(yī)院在采購藥品和臨床選用藥物時(shí)應(yīng)加以考慮各廠家藥品所存在的差異，以保證臨床用藥的安全、有效。

[1]鄭曉嫻，高 杰.4廠家卡維地洛片溶出度考察[J].中國藥房，2008，19（13）：1 005.

[2]國家藥典委員會(huì)編.中華人民共和國藥典（二部）[S].2010年版.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2010：附錄86.

[3]方崇波.運(yùn)用Excel程序快速計(jì)算片劑的溶出度參數(shù)[J].中國藥業(yè)，2006，15（18）：41.

[4]張 莉，夏運(yùn)岳.用電子表格Excel計(jì)算藥物溶出度weibuil分布參數(shù)[J].藥學(xué)進(jìn)展，2002，26（1）：48.

[5]陳 陽，孫正學(xué)，陳規(guī)良，等.不同取樣位置對溶出度測定結(jié)果的影響[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2005，36（2）：91.

[6]李芳美.影響片劑溶出度的因素探討[J].廣東藥學(xué)，2005，15（5）：19.

[7]王興旺.淺談改善固體制劑溶出度的方法[J].湖南中醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2004，10（6）：94.

[8]張 慧，崔 航，喬麗曼.不同廠家苯妥英鈉片的體外溶出度比較[J].中國藥業(yè)，2009，18（4）：29.

[9]徐亞靜.改善中藥固體制劑溶出度兩大關(guān)鍵因素[J].中外藥廠采購指南，2003，12：28.