鹽酸倍他司汀原料藥含量測定方法的改進

梁春慧，宋更申，韓彬（1.河北醫科大學第三醫院藥劑科，石家莊市050051；.河北省藥品檢驗所，石家莊市 050011）

鹽酸倍他司汀（Betahistine hydrochloride）是治療眩暈、不穩定心絞痛等心血管疾病的常用藥，其系《中國藥典》2005年版二部[1]收載品種，原含量測定方法是加醋酸汞的高氯酸滴定指示劑法。醋酸汞屬于有機汞鹽，它的使用會對環境造成污染和威脅，同時以指示劑法指示終點，容易受到人為因素的影響，操作誤差較大。為了消除汞的污染，提高終點突躍的靈敏度并使方法易于操作，筆者參考《中國藥典》2005年版的相關規定[1]和藥品注冊的國際技術要求·質量部分（ICH）[2]的指導原則，通過研究建立了革除汞鹽的氫氧化鈉電位滴定法測定鹽酸倍他司汀的含量。該方法操作簡便快速、靈敏度高、結果準確，可為建立鹽酸倍他司汀的質量標準提供參考。

1 儀器與試藥

DL50型自動電位滴定儀、DG111復合電極（瑞士Mettler toledo公司）；BP 211D型電子天平（德國Sartorius公司）。

鹽酸倍他司汀對照品（河北省藥品檢驗所標定，批號：HX-20090601，含量：99.8%）；鹽酸倍他司汀原料藥（國內S公司提供，批號：2009-05-028、2009-05-029、2009-05-030，含量：99.1%、99.3%、99.2%）；冰醋酸、醋酸汞、乙醇均為分析純；0.1 mol·L－1高氯酸滴定液、氫氧化鈉滴定液（河北省藥品檢驗所標定，實際濃度：0.100 1、0.100 2 mol·L－1）。

2 方法[3]與結果

2.1 自動電位滴定儀條件

采用Mettler DG111復合電極；參數設置：閾值（判斷滴定是否達到終點的參數，即dE/dV）：100，預饋：4.0 mL，總體積（滴定儀停止滴定的體積）：11 mL。

2.2 測定方法

2.2.1 改進方法。取本品約0.1 g，精密稱定，加乙醇50 mL使溶解，照電位滴定法[1]，用氫氧化鈉滴定液（0.100 2 mol·L－1）滴定，以第2個突躍點所消耗滴定液的體積計算，并將滴定結果用空白試驗校正。每1 mL氫氧化鈉滴定液（0.1 mol·L－1）相當于10.46 mg的C8H12N2·2HCl。

2.2.2 《中國藥典》2005年版方法[1]。取本品約0.1 g，精密稱定，加冰醋酸20 mL溶解后，加醋酸汞試液5 mL與結晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液（0.1 mol·L－1）滴定至溶液顯藍綠色，并將滴定結果用空白試驗校正。每1 mL高氯酸滴定液（0.1 mol·L－1）相當于10.46 mg的C8H12N2·2HCl。

2.3 穩定性試驗

精密稱取鹽酸倍他司?。ㄅ枺?009-05-030）3份各約0.1 g，分別置于滴定杯中，加乙醇50 mL使溶解，放置0、2、4 h后，照“2.2.1”項下條件，用氫氧化鈉滴定液滴定并測定含量，結果平均含量為99.3%，RSD＝0.03%。表明該方法在4 h內測定結果穩定，適用于鹽酸倍他司汀的含量測定。

2.4 最低檢測限

按“2.2.1”項下方法和“2.1”項下的條件（預饋改為0 mL），逐步減小鹽酸倍他司汀的稱樣量，當稱樣量減小到1.01 mg時，樣品消耗的滴定液體積為0.096 mL，滴定終點突躍仍然比較明顯，表明該方法檢測靈敏度高。

2.5 線性關系考察

分別精密稱取鹽酸倍他司?。ㄅ枺?009-05-030）0.010 08、0.030 12 g、0.050 09、0.100 3、0.151 1、0.201 5 g，置于滴定杯中，按“2.2.1”項下方法測定滴定液所消耗的體積。以各樣品所消耗氫氧化鈉滴定液的體積（V）對稱樣量（W）進行線性回歸，得回歸方程：V＝95.597 6W－0.000 6（r＝1.000 0），表明鹽酸倍他司汀稱樣量線性范圍為0.010 08～0.201 5 g。

2.6 重復性試驗

精密稱取鹽酸倍他司?。ㄅ枺?009-05-030）6份各約0.1 g，分別置于滴定杯中，照“2.2.1”項下方法測定并計算含量，結果平均含量為99.3%，RSD＝0.4%。表明該方法的重復性良好。

2.7 中間精密度試驗

取2009-05-030批號樣品，由3名不同試驗者在不同時間、以不同廠家不同批號的試劑、采用不同儀器，測定鹽酸倍他司汀的含量，結果平均含量為99.3%，RSD＝0.2%。表明本方法中間精密度良好。

2.8 回收率試驗

精密稱取鹽酸倍他司汀對照品約0.08、0.10、0.12 g（分別相當于測定濃度的80%、100%、120%）各3份，共9份，按“2.2.1”項下方法測定并計算回收率，結果表明，該方法回收率良好，結果見表1。

表1 回收率試驗結果Tab 1 Results of recovery test

2.9 樣品的含量測定

取3批樣品，分別按“2.2.1”和“2.2.2”項下方法測定，并計算鹽酸倍他司汀的含量，結果見表2。

表2 2種方法含量檢測結果比較（%%）Tab 2 Comparison of results of two kinds of determination methods（%%）

由表2結果表明，2種測定方法含量結果無差異。

3 討論

鹽酸倍他司汀系生物堿的鹽酸鹽，由于鹽酸的存在，用高氯酸滴定時，不利于反應的定量進行，而按照《中國藥典》2005年版的方法，在滴定前加入醋酸汞，可以使氯離子與汞離子生成解離性很小的氯化高汞，以排除干擾；但由于醋酸汞的使用對環境的危害較大，從環保角度考慮，應避免使用加醋酸汞的方法。

由于鹽酸倍他司汀微溶于乙醇，經試驗后選擇以乙醇為溶劑，照電位滴定法，用氫氧化鈉滴定液滴定鹽酸倍他司汀的酸根部分。該電位滴定過程測得2個突躍點，第1突躍點是滴定溶液中游離的酸根，第2突躍點則是滴定溶液中鍵合的酸根。以第2個突躍點所消耗滴定液的體積計算鹽酸倍他司汀的含量。經驗證，該方法準確性、線性、重復性等均滿足《中國藥典》2005年版的相關規定。

[1]國家藥典委員會編.中華人民共和國藥典（二部）[S].2005年版.北京：化學工業出版社，2005：563.

[2]周海鈞主譯.藥品注冊的國際技術要求·質量部分[M].北京：人民衛生出版社，2001：343.

[3]宋更申，周 麗，姜建國，等.電位滴定法測定羅庫溴銨原料藥含量的方法改進[J].中國藥房，2010，21（13）：1 237.