VTD方案治療復發難治性多發性骨髓瘤 36例

奚 昊,侯 健,袁振剛,傅衛軍,張春陽

多發性骨髓瘤(multiplemyeloma,MM)是發生在骨髓的多灶性漿細胞惡性腫瘤,目前仍被認為不能被治愈。傳統化療的總反應率為 40%～60%,中位生存期 3～4年[1]。近年來一些靶向治療藥物(如沙利度胺、硼替佐米等)的出現,提高了治療的完全緩解率并且能夠延長生存期。為此,我們采用硼替佐米聯合沙利度胺、地塞米松(VTD)方案治療復發難治性 MM患者,取得較好療效,現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 自 2005年 9月以來在我科接受治療的 36例復發難治性 MM(男 22例,女 14例),中位年齡 60歲(40～75歲);IgG型 18例,IgA型 9例,IgD型 2例,輕鏈型 7例。Durie-Salmon分期為ⅢA期 23例,ⅢB期 13例;ISS分期為Ⅰ期 5例,Ⅱ期 19例,Ⅲ期 12例;治療前骨髓瘤細胞所占中位比例為 23%(50%～83%),中位血紅蛋白量為 83(45～131)g/L,中位血小板計數為 92(32～357)×109/L,中位白細胞計數為 5.4(2.1～11.2)×109/L。13例ⅢB期患者的平均血清肌酐值為(325.3±195.6)μmol/L,3例患者處于維持血透治療。所有患者均符合多發性骨髓瘤 WHO診斷標準,均接受過至少 2個療程以上的標準化療。治療時預計生存期超過 3個月。

1.2 治療方案 參照文獻[2]作劑量調整,具體如下：硼替佐米(商品名 velcade,V)1.0 mg/m2,d1、4、8、11,靜脈推注;沙利度胺(thalidomide,T)100～200 mg/d,每晚口服;地塞米松(dexamethasone,D)20～40mg/d,d 1～4、8、11,靜脈注射。每 21天為 1療程,至少接受 2個療程化療。治療前中性粒細胞計數＞1.0×109/L,血小板＞30×109/L,不達標時推遲療程。治療過程中適當水化,不常規給予止吐劑。36例患者總共接受了 137個療程的 VTD方案,平均為 3.8個療程,最多者接受了 8個療程的方案。

1.3 療效評估 參照國際骨髓瘤工作組(IMWG)制定的 MM療效判定國際統一標準[3],分為完全緩解(CR)、很好的部分緩解 (VGPR)、部分緩解(PR)、病情穩定(SD)和病情進展(PD)。

1.4 不良反應觀察 按 NCICTCAE標準(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events,CTCAE version 3.0.)判斷不良反應。

1.5 統計學處理 均數的比較采用 t檢驗,無進展生存(p rogression-free survival,PFS)時間采用極限乘積法 (Kaplan-Meier法)計算,并用 Log-rank檢驗。所有統計均采用 SPSS13.0統計軟件完成,P＜0.05視為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 療效觀察 CR 5例,VGPR 7例,PR 17例,SD 4例、PD 3例,總有效率為 80.6%。13例ⅢB期患者治療后的平均血清肌酐值為(168.4±88.8)μmol/L,與治療前相比差異有統計學意義(P=0.001),3例維持血透的患者有 2例脫離血透治療。5例患者行自體造血干細胞移植,順利達到造血重建。

2.2 顯效時間及隨訪結果 本研究隨訪截止時間為 2009年 4月,36例患者中位隨訪時間 14(1～36)個月,中位顯效時間(time to response,TTR)為 2(1～6)個月,中位無進展生存期(PFS)為 10個月(95%CI 8.6～11.5)。有 3例患者死亡,1例患者在治療獲得 PR后 2個月因肺部感染死亡,2例因疾病進展死亡,1年生存率為 91.7%。由于隨訪時間較短,仍有半數以上患者存活,不能估算中位生存時間。

2.3 不良反應 20例患者出現了血小板減少,大多數為 NCICTCAE分級 2級以下,在 2周內恢復到基線水平;4例為 3～4級,需要血小板輸注支持。15例出現乏力癥狀,未經特殊處理自行緩解。13例出現周圍神經病變(peripheral neuropathy,PN),主要表現為四肢末端麻木、疼痛感,其中 9例為 1～2級;4例為 3級以上,均為既往接受過沙利度胺治療的患者。9例患者出現 2級以下的腹脹、便秘癥狀,經緩瀉劑處理后恢復。8例患者出現了頭暈、嗜睡癥狀,隨著療程的增加,癥狀逐漸好轉。5例出現感染發熱,主要為上呼吸道、肺部感染,1例肺部感染患者死亡,其余經抗感染治療好轉。2例患者出現腹瀉,給予止瀉治療后緩解。未觀察到明顯的白細胞減少和血紅蛋白下降病例,也未觀察到深靜脈栓塞發生。

3 討 論

自 20世紀 90年代以來,沙利度胺在 MM治療中取得了良好的療效,Singhal等[4]采用單藥治療 84例復發難治性 MM,總有效率為 32%。Palumbo等[5]應用沙利度胺聯合地塞米松治療難治性 MM的有效率提高到 50%～55%。近年來應用硼替佐米單藥或聯合用藥治療多發性骨髓瘤,療效顯著。Jagannath等[6]采用硼替佐米治療初治 MM患者 50例,對 2個療程未達 PR或 4個療程未達 CR的患者加用地塞米松,單藥治療組有效率達 50%,而聯合治療組有效率達 90%。Pineda-Roman等[7]采用硼替佐米聯合沙利度胺、地塞米松治療 85例復發難治性 MM,總有效率為 63%。Wang等[8]應用 VTD方案治療 38例初治 MM患者,結果顯示總有效率為87%,其中 CR率為 13%,不良反應輕且可逆。該研究有 25例患者進行了自體干細胞移植,CR率提高至37%。

本研究中應用 VTD方案治療 36例 MM患者,總有效率為 80.6%,其中 CR率 13.9%,中位 PFS為 10個月。有 5例患者進行了外周血干細胞動員,均采集了足夠的 CD34+細胞,未發現對造血干細胞動員采集的影響。在伴有腎功能損害的患者中,VTD方案對其腎功能的恢復和改善具有較好效果。

本組資料中最常見的不良反應為血小板減少,20例患者出現了血小板減少,少數患者需要血小板輸注。硼替佐米和沙利度胺均能引起 PN,但兩者聯用不會增加 PN發生率[9]。

綜上所述,硼替佐米聯合沙利度胺、地塞米松方案具有明顯的抗骨髓瘤作用,療效較好,且不良反應程度總體較輕,絕大多數患者能耐受,值得在臨床工作中推廣。

[1]Rajkumar SV,Kyle RA.Multiple myeloma：diagnosis and treatment[J].Mayo Clin Proc,2005,80(10)：1371-1382.

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[4]Singhal S,Mehta J,Desikan R,eta1.Antitumor activity of thalidom ide in refractorymultiple myeloma[J].N Engl JMed,1999,341(21)：l565-1571.

[5]Palumbo A,Giaccone L,Bertola A,et a1.Low dose thalidom ide plus dexamethasone is an effective salvage therapy for advanced myeloma[J].Haematologica,2001,86(4)：399-403.

[6]Jagannath S,Durie BG,Wolf J,etal.Bortezomib therapyalone and in combination with dexamethasone for previously untreated symptomaticmultiplemyeloma[J].Br JHaematol,2005,129(6)：776-783.

[7]Pineda-Roman M,Zangari M,van Rhee F,et al.VTD combination therapy with bortezomib-thalidom ide-dexamethasone is highly effective in advanced and refractorymultiplemyeloma[J].Leukem ia,2008,22(7)：1419-1427.

[8]Wang M,Giralt S,Delasalle K,et al.Bortezomib in combination with thalidom ide-dexamethasone for previously untreated multiple myeloma[J].Hematology,2007,12(3)：235-239.

[9]Argyriou AA,Iconomou G,Kalofonos HP.Bortezom ib-induced peripheral neuropathy in multiple myeloma：a comprehensive review of the literature[J].Blood,2008,112(5)：1593-1599.