腎移植受者術后早期神經系統并發癥

康智敏,馬麟麟,李繼梅,徐忠寶

外科技術的不斷改進以及新型免疫抑制劑的廣泛應用,為腎移植受者贏得了更長的生存時間。盡管如此,神經系統并發癥仍然是影響腎移植受者發病和死亡的一個重要原因。截止到2007年12月底,我國內地162個腎移植中心已施行了78754例腎移植手術[1],較少有術后神經系統并發癥的研究報道。為此,我們總結了北京友誼醫院1981年1月～2006年12月共3169例次腎移植手術的臨床過程,對術后住院治療期間(腎移植術后40 d內,下同)出現神經精神癥狀的102例患者相關臨床資料進行回顧性分析。

1 資料和方法

1.1 一般資料 本院泌尿外科自1981年1月～2006年12月共施行同種異體腎移植術3169例次(主要為尸體腎),全部患者均經過術前討論和嚴格評估符合手術指征,且均無精神病史。腎移植術后住院期間出現明顯神經精神癥狀者102例,皆由神經內科高年資醫師檢查后診斷。其中男性49例,女性53例,年齡16～74歲,平均年齡39.75歲;50歲以上者31例。原發腎臟疾病:腎小球腎炎96例,糖尿病腎病 5例,間質性腎炎1例。

1.2 腎移植術后免疫抑制劑用藥方案 1981年～1984年采用二聯用藥:硫唑嘌呤(Aza)+潑尼松;1985年～2006年為三聯用藥:環孢素A(CsA)或他克莫司(FK506)+硫唑嘌呤(Aza)+潑尼松(Pred)或霉酚酸酯(MMF)。耐激素性排斥反應采用多克隆抗體抗胸腺淋巴細胞球蛋白(ATG)或單克隆抗體(OKT3)治療[2]。

1.3 神經系統并發癥的分類標準 由于目前國際上尚無統一的腎移植術后神經系統并發癥的分類標準,因此根據本組患者臨床表現將其分為腦病(指腎移植術后由一種或幾種致病因素導致機體出現神經精神異常,表現為定向力、理解力、記憶力障礙,情感異常,興奮躁動或譫妄以及言語障礙和尿便失禁等,通常無明確神經系統定位體征,積極病因治療后多可恢復)、癲癇發作、急性腦卒中、周圍神經病變、頭痛和中樞神經系統感染。

2 結果

2.1 神經系統并發癥的類型和發生率 本組3169例次腎移植受者術后住院治療期間有102例出現明顯神經精神癥狀,神經系統并發癥的總發生率為3.2%。其中腦病35例(1.1%,35/3169,下同),癲癇發作24例(0.76%),腦卒中15例(0.47%),周圍神經病變15例(0.47%),頭痛12例(0.38%),中樞神經系統感染1例(0.03%)。

2.2 各類型并發癥的免疫抑制劑使用情況及治療結局

2.2.1 腦病 35例中,使用CsA者25例,FK506者5例,MMF者2例。接受CsA治療的25例患者癥狀出現時,CsA血濃度正常者17例,高于正常者2例,低于正常者3例,另3例未監測血藥濃度。FK506血濃度均在正常范圍之內。5例行頭顱CT平掃,4例未見異常;另1例術后應用CsA和ATG者第11天出現頭痛、視覺障礙、精神異常及言語含糊不清,無明確神經系統定位體征,臨床亦無可以解釋的病因,頭顱CT平掃顯示雙側半球白質大片狀對稱性低密度灶,診斷為可逆性后部白質腦病綜合征(reversible posterior leukoencephalopathy syndrome,RPLES)。此外,這些患者在治療期間還出現急性移植腎排異8例、感染5例(肺部4例,肺部及腸道1例),肝功能異常3例,骨髓抑制1例。治療包括減量使用或更換免疫抑制劑以及其他對癥措施。結果35例患者中29例好轉,6例死亡。

2.2.2 癲癇發作 24例中,2例既往各有一次強直-陣攣發作,并未治療;1例有腦梗死和陣發性心房纖顫史。應用CsA者 14例,CsA/MMF者 3例,CsA/MMF/OKT3者 2例,CsA、FK506/MMF者 1例,CsA、FK506/MMF者1例,CsA/MMF/西羅莫司者 1例,FK506/MMF者1例。在接受CsA治療的14例患者中,癲癇發作時檢測到CsA血濃度水平正常者6例,高于正常者有4例。癲癇發作類型為全面性發作23例(2例呈癲癇持續狀態),部分性發作1例。8例頭顱CT平掃檢查,5例未見異常,3例為雙側半球腦白質脫髓鞘改變。治療期間還出現感染、低氧血癥4例,低血糖3例,低血鎂3例,肝功能異常3例,骨髓抑制1例,急性移植腎排異2例,感染、上消化道出血1例。全部患者均采取相關的對癥治療(其中9例臨時使用了地西泮、苯巴比妥或苯妥英鈉),結果24例患者中有17例未再發作,7例死亡。

2.2.3 急性腦卒中 15例術后發生急性腦卒中,均為長期高血壓術前均未得到控制。既往腦梗死2例,心肌梗死和腦梗死1例,腦出血1例,糖尿病2例。本次發作腦梗死6例,出血性梗死1例,短暫性腦缺血發作2例(均為頸內動脈系統),腦出血5例(半球出血3例、腦干出血2例),蛛網膜下腔出血1例。結果15例患者8例好轉,7例死亡。

2.2.4 周圍神經病變 15例中,既往糖尿病腎病1例。術后2周內出現癥狀者11例。臨床表現為肢體無力、麻木或疼痛,淺反射減低。單側下肢癥狀為主者10例,非對稱性上下肢麻木無力者4例,1例為手足遠端麻木疼痛。住院治療期間還合并帶狀皰疹4例(下肢3例、上肢1例)。全部患者的移植腎功能良好。在應用肌注維生素B12和維生素B1、部分患者并用卡馬西平等治療后,全部患者的臨床癥狀均有改善。

2.2.5 頭痛 12例中,9例接受CsA,2例使用CsA/MMF,1例采用CsA、FK506/MMF治療。頭痛為搏動性脹痛或刺痛,部位不固定,常伴有失眠或焦慮不安,煩躁甚至顫抖。經用西比靈、尼莫地平或勞拉西泮等對癥治療后,全部患者的頭痛和焦慮逐漸得到緩解。

2.2.6 中樞神經系統感染 1例,發生在術后12 d。臨床診斷為腦膜腦炎(無其他部位感染征象)。腰穿初壓＞32 cmH2O(1 cmH2O=98.0665 Pa),腦脊液常規:白細胞70,中性65%,淋巴 35%,蛋白100 mg/dl,糖2 mg/dl,氯化物96 mmol/L。腦脊液細菌涂片和墨汁染色、培養,病毒學檢查均未能找到病原學證據,2次頭顱CT平掃皆未見異常。予抗細菌、結核及抗真菌治療,最終患者于7 d后死亡。

2.3 死亡情況 本組102例神經系統并發癥患者中死亡21例,死亡率為 20.6%(21/102)。包括腦病6例,癲癇發作7例(其中2例系癲癇持續狀態),腦卒中7例(大腦半球出血3例、腦干出血1例、蛛網膜下腔出血1例、腦梗死2例)和中樞神經系統感染1例。

3 討論

國內外研究表明,腎移植術后神經系統并發癥的發生率為6.8%～14%[3-4],而本組3169例次腎移植受者術后神經系統并發癥的發生率是3.2%。分析原因有:①觀察對象限定在腎移植術后住院40 d期間的患者,觀察時間偏短;②當臨床癥狀比較突出時,神經科醫生才應邀會診,實際上遺漏了一些輕癥患者。因此,實際腎移植受者術后早期神經系統并發癥的發生率會更高。

3.1 腦病 本組腦病發生率最高。在眾多引發腦病的病因中,免疫抑制劑是其中之一,但致病機制并未完全明確,可能是藥物透過血腦屏障后與腦細胞膜磷脂分子結合而對神經細胞產生直接毒性作用[5]。

近年來由Hinchey等提出的RPLES[6],已逐漸受到重視。該綜合征最常見于高血壓腦病、子癇(妊娠高血壓綜合征)、腎功能衰竭和使用免疫抑制劑的患者,在移植人群中是使用CsA和FK506的常見并發癥。腎移植后RPLES的發生率通常低于1%[4,7]。典型臨床表現有頭痛,癲癇發作,意識障礙和皮質盲。頭顱CT或MRI檢查通常顯示雙側頂枕葉白質為主的較大范圍的異常,其中CT為低密度,MRI為長T1、長T2信號。采取降壓、脫水、及時減量或更換其他免疫抑制劑等治療,臨床癥狀體征可在較短時間內恢復,影像學改變也會明顯減輕或消失。目前認為,免疫抑制劑引發RPLES的發病機制是:急劇升高的血壓使腦血管自動調節功能障礙,導致腦組織過度灌注,血-腦屏障被破壞,產生局灶性液體滲出和點狀出血。CsA或FK506等免疫抑制劑以及尿毒癥相關的毒性物質對血管內皮的直接毒性作用,致使血管內皮損傷,內皮縮血管肽引起血管收縮,微血栓形成,導致血管源性水腫[6]。由于擔心對移植腎功能的損害,本組RPLES患者未能及時得到強有力的脫水以及更換免疫抑制劑治療,最終死于嚴重的腦水腫和腦疝。

許多研究已經證實,免疫抑制劑血濃度的高低與腦病的發生以及嚴重程度并無明確對應關系。所以,腎移植后即使某藥血濃度正常,也應高度重視臨床表現,及時發現相關神經系統并發癥。本組資料還顯示,腎移植后引發腦病的原因亦包括感染、缺氧、移植腎急性排異等。在實際工作中,上述因素經常交織在一起,難以決然分清。因此,應密切觀察腎移植受者術后癥狀,及時查找有關病因。

3.2 癲癇發作 危險因素有電解質紊亂(尤其是低血鎂)、感染、缺氧、代謝異常(特別是低血糖)、移植腎急性排異以及免疫抑制劑毒性等。在接受環孢菌素的患者有2%～6%發生癲癇[8]。服用他克莫司的患者有5.6%～11.6%出現癲癇[9]。本組資料顯示,CsA與MMF 、OKT3、FK506、西羅莫司 、OKT3 等并用時也易出現癇性發作。腎移植術后癲癇發作多為孤立事件,無需長期抗癲癇治療,對于癲癇急性發作或短期治療可選擇苯妥英鈉和苯巴比妥[10]。由于上述抗癲癇藥本身即是肝酶誘導劑,可降低CsA和FK506的血藥濃度,因此應嚴密監測相關免疫抑制劑血濃度,避免發生移植腎急性排異。

3.3 急性腦卒中 發生率較低;缺血性腦卒中發生率較出血性腦卒中高,但出血性腦卒中死亡率較缺血性腦卒中高,這與國外研究結果基本一致[11]。盡管本研究提示高齡,高血壓,心、腦血管病史或糖尿病史是腎移植受者術后發生急性腦卒中的危險因素,但國內尚缺乏這方面多中心標準化研究報告。國外最新一項回顧性研究表明,心房纖顫和糖尿病是腎移植后腦血管事件的獨立預測因素,移植前篩選試驗(如頸動脈超聲或超聲心動圖)不能鑒定腎移植候選者移植后發生腦血管事件的風險[11]。對于移植前已有心、腦血管病史或糖尿病史者應仔細評估施行腎移植手術的風險和獲益,嚴格圍手術期醫療和護理,有可能降低移植后急性腦卒中的發生風險。

3.4 周圍神經病變 本組資料還顯示,腎移植術后同側股神經病的發生率是 9.8%(10/102),高于國外2.2%的發生率[12]。可能的發病機制包括術中使用保留牽開器導致股神經牽張性損傷以及吻合移植腎動脈到髂內或髂外動脈發生盜血而造成股神經的局部缺血[13]。

3.5 頭痛 也是腎移植后經常出現的神經系統并發癥之一,發生率可達 44.5%[14]。免疫抑制劑CsA、FK506、西羅莫司等通常被認為是引起頭痛的原因,導致頭痛發作的機制可能與免疫抑制劑使大腦微血管細胞產生過多的一氧化氮而導致血管內皮功能障礙有關[4,15]。

3.6 CNS感染 本組資料顯示,腎移植受者術后早期極少發生CNS感染。由于患者術后接受了大量類固醇激素沖擊及免疫抑制劑治療,使臨床癥狀、體征、腦脊液檢查結果均不典型,給診斷和治療增加了相當的難度,多數情況下不得不應用試驗性治療。近年還發現,器官捐獻者可將一種淋巴細胞性脈絡叢腦膜炎病毒(Lymphocytic choriomeningitis virus,LCMV)[16]傳播給器官移植受者,引發腦膜炎和腦炎。此癥死亡率極高,但減少免疫抑制劑用量以及加用利巴韋林抗病毒治療有可能挽救患者生命。

綜上,腎移植受者術后早期神經系統并發癥的發生率約為3%,其主要類型包括腦病、癲癇發作和急性腦卒中。術后腦出血是最嚴重的并發癥和主要致死原因。腦病,特別是RPLES,癲癇持續狀態,中樞神經系統感染是重要的致死病因。腎移植術后早期神經系統并發癥的原因錯綜復雜,本研究提示某些并發癥的發生與免疫抑制劑有一定關系。但為何接受統一免疫抑制劑治療方案的本組患者只有少數患者出現神經系統并發癥?目前尚未見到對此類問題的研究報道,有待于將來進一步探討。當前現實的問題是,神經科醫生應參與到腎移植受者術后神經系統并發癥的監測和管理工作中來,早期發現神經精神異常,及時調整治療方案,這既有利于患者又能提高移植團隊的工作水平。

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