康復治療在帕金森病治療中的作用及進展

楊遠濱,王茂斌,段紅光

帕金森病(PD)是中老年人群的第二大神經變性病。由于中腦黑質多巴胺能神經元漸進性變性壞死,致紋狀體和黑質中多巴胺含量明顯減少,引起患者運動及認知等功能障礙。目前,藥物的替代治療只能改善癥狀,不能控制PD的進展,且隨著藥物應用時間的延長和用量的加大,其治療作用減小,毒副作用增大;手術立體定向蒼白球、丘腦毀損近期療效好,遠期療效大多不理想,且療效不肯定;深部腦電刺激費用昂貴,不能解決患者的所有問題;細胞移植治療有細胞來源、移植存活、移植后功能及倫理道德等問題,還有待進一步完善;康復治療同樣不能阻止疾病的進展,但可以改善部分功能,提高日常生活質量,推遲用藥或減少用藥量,促進手術后功能恢復,幫助移植細胞產生需要的功能。近來康復治療方法有了一些新的進展,現綜述如下。

1 重復經顱磁刺激(rTMS)

重復經顱磁刺激(rTMS)在PD治療中的應用最早由Pascual-Leone等報道[1]。隨后的研究中,用不同頻率、不同強度的rTMS均取得了一定的臨床療效和PD患者評分的改善。Mally等用 15%、25%、35%最大磁刺激強度,以1 Hz的頻率,30 s刺激為一序列,每天2次治療PD患者,總共1周,除了低強度治療組(15%)外,其余各組PD患者的臨床癥狀均有顯著改善,療效持續3個月[2]。rTMS的治療機制在于低頻rTMS抑制了PD患者運動皮層過高的興奮性。還有一些作者觀察到rTMS治療后皮質靜止期(CSP)有短暫的延長。

Siebner等在12例未服藥的PD患者中以5 Hz、90%靜息閾值、每個序列30 s、總共15個序列的磁刺激治療PD,與假刺激組相比較,治療組的任務執行情況、臨床癥狀和統一帕金森病評分量表(UPDRS)評分均有明顯改善。作者設想rTMS對PD患者執行任務時過低的運動皮層興奮性有促進作用,也有利于PD患者所伴隨的抑郁狀態的改善[3]。Boylan等用 10 Hz,高強度磁刺激運動皮質輔助區,發現有PD評分的下降。提示rTMS治療PD的療效還與刺激的頻率、強度和部位有一定的關系,一般而言治療頻率不宜過高[4]。

國內高峻嶺等報道,用低頻rTMS治療35例PD患者,以60%最大刺激強度刺激雙側額葉,每側 30次,頻率0.5 Hz,每日1序列,連續治療7次為1個療程。與治療前相比,治療后Webster帕金森病評分量表評分減少,CSP延長,漢密爾頓抑郁分級量表(HAMD)評分降低,近期總有效率為86%。其作用機理可能為低頻rTMS增強皮質內抑制而延長CSP,促進多巴胺的釋放,減輕PD主要臨床癥狀的同時改善其伴隨的抑郁癥狀[5]。

馮濤等采用兩階段交叉設計試驗觀察單周期、低頻rTMS對原發性PD患者運動障礙的影響。24例患者隨機分為兩組,第1組先接受初級運動皮質的rTMS(治療性刺激),1周后再接受枕葉皮質的rTMS(對照治療);第2組先接受枕葉皮質的rTMS,1周后接受初級運動皮質的rTMS。刺激強度為80%運動誘發電位閾值,頻率為0.5 Hz,每個靶點刺激脈沖數1000個。刺激后測評UPDRS評分。結果兩組患者治療性rTMS后的UPDRS運動評分最大改善率及療效時程均分別高于對照性rTMS后的值[6]。

綜合當前的磁刺激治療試驗,rTMS治療PD患者的機制可能與調節皮層的興奮性有關,如改善丘腦基底節區的血液循環,影響腦內兒茶酚胺的代謝,促進同側內源性多巴胺釋放,使同側尾狀核周圍多巴胺增多,并可以抑制大腦內神經系統多巴胺的分解;同時還可調節患側紋狀體蒼白球直接環路和間接環路的興奮性,改善運動障礙等臨床癥狀。另有作者認為,TMS可以改善PD患者的運動反應時間,抑制運動皮層區不自主的神經元異常放電引起的震顫[7-9]。

功能性磁共振成像(fMRI)研究證實,PD患者第一軀體運動區(M1)及運動前區興奮性增加,而輔助運動區(SMA)前部興奮性降低。趙澎等應用低頻rTMS(0.5 Hz,100%靜息閾值,共1600次脈沖)分別刺激PD患者M1手代表區(M1hand)及運動前區(PMC),發現低頻rTMS對不同腦區產生的效應不同:刺激M1可使 CSP延長,而刺激 PMC可使運動誘發電位(MEP)波幅減低[10]。隨后,他們又以 5 Hz,共 1200次脈沖,刺激強度為100%靜息閾值的rTMS刺激PD患者SMA,于干預前30 min及干預后不同時間點分別檢測其電生理指標。結果,rTMS不僅可暫時改善SMA局部的興奮性,還可影響與之存在纖維聯系的M1區的興奮性[11]。

TMS(包括rTMS)一般是安全的,但早期應用過程中也出現過誘發癲癇等安全性問題。如果嚴格按照1997年rTMS安全性國際協作組發表的“rTMS操作安全規范”去實踐,可大大減少rTMs實施過程中的癲癇等嚴重副作用。

2 經顱直流電刺激(tDCS)

經顱直流電刺激(tDCS)是一種非侵入性、利用弱電流(1～2 mA)調節大腦皮層神經元活動的技術。許多神經生理學實驗證明,神經元通過放電頻率改變對靜態電場(直流電)起反應。當電極的陽極靠近神經元胞體或樹突時,神經元放電增加;而電場方向顛倒時,神經元放電減少。與經顱磁刺激結果不同的是,tDCS影響的只是已經處于活動狀態的神經元,不會使處于休眠狀態的神經元放電。另外,tDCS足夠時間后停止刺激,有約1 h的后效應。不少研究發現,使用恰當的電極位置,tDCS可以改變視覺、軀體感覺以及前額葉皮層神經元的興奮性和功能特性。因此,它是一項能夠誘導皮層功能可塑性改變的技術[12-15]。

Fregni等以雙盲法研究了tDCS對PD患者的運動功能和皮層興奮性的影響。17例原發性PD患者分為3組,分別以陽極、陰極為主電極刺激初級運動皮層(M1)區,以陽極作為主電極刺激背側前額葉皮層(DLPFC),并給予偽刺激作為對照,結果同偽刺激比較,陽極電刺激M1區能明顯地改進運動功能,UPDRS評分改善,單反應時(sRT)短;以陰極刺激 M1區、陽極刺激DLPFC區沒有顯著的效果。陽極電刺激M1區運動誘發電位的幅度和范圍均增加,而陰極刺激M1區則減小[16]。

Boggio等研究了tDCS對18例原發性PD患者工作記憶的影響。兩個實驗組各9例,分別接受兩種不同的刺激強度:1 mA、2 mA,時間20 min;刺激部位:以陽極為刺激主電極的直流電分別刺激皮層左側DLPFC區及M1區,給偽刺激作為對照,陰極放置于對側右眼眶上;對于每個受刺激皮層區,以threeback字母工作記憶范式作為測評方法對患者的工作記憶進行評價。結果顯示,以2 mA電流強度的tDCS,以陽極作為主電極刺激左DLPFC區,可改進工作記憶的準確性但不能改進任務完成的速度。作者認為,2 mA直流電能引起DLPFC區的興奮性增高,從而改善工作記憶任務的完成,但是否興奮引起多巴胺釋放增加不能確定[17]。

然而,tDCS也存在著空間分辨率不足的重要缺陷,即在相應的投射區會出現相對范圍較大的皮層興奮性改變。解決辦法是通過減少刺激電極大小和增加參考電極大小來達到聚焦效果[15]。

盡管tDCS相對安全、無侵害性,但患者還是可有局部刺痛、惡心、頭疼、頭暈等不適[18]。

3 減重步行訓練(BWSTT)

減重步行訓練(BWSTT)最開始用于促進腦卒中及脊髓損傷患者步行能力,此后發現對于改善PD患者活動能力也非常有效。Miyai等研究了BWSTT對PD患者步態及癥狀的影響,在4周的交叉試驗中,BWSTT與傳統的康復訓練相比,運動功能改善更大[19]。其后,Miyai等采取隨機對照試驗,研究了BWST T對PD患者的長期療效。24例Hoehn and Yahr分級在3～3.5級的患者分為BWST T和傳統治療組,兩組治療每次均為45 min,每周3次,共1個月,于治療開始的基線水平及治療后1～6個月,每月測定 UPDRS評分、步行速度、及10 m步行的行走步數。結果證明BWSTT對PD患者步態改進有持久的效應,特別對短小步態有效[20]。Toole等做了類似的研究,得到同樣的結果[21]。

那么沒有減重情況下,活動平板步行訓練是否仍然有效?Pohl等觀察早期 PD患者連續4 d訓練后,患者的步速、步長均得到改善[22]。Protas等發現,如果在運動平板上以較地面上快的速度訓練行走,并且進行 4個方向(前、后、側方)行走、邁步訓練,能改善患者的步態、動態平衡,減少跌倒的發生[23]。Frenkel-Toledo等的研究除證實運動平板訓練能改善步態外,還有一定的后效應,即以同樣速度回到地面上行走時,仍能保持較好的步態[24]。Herman等研究證實,運動平板訓練在改善步態的基礎上,還能提高患者的生活質量。以上治療效果的機制可能為運動平板訓練是作為一個外提示而起到對PD患者內提示損害、功能喪失的一個補償作用,進而能重新設定行走的模式,增強調整步調的神經環路的功能;另一個機制是作為一種運動學習的模式而起作用[24-25]。

在腦卒中患者研究中,發現有減重支持的運動平板訓練比沒有減重支持的訓練有效。那么PD患者的訓練中是否也有類似的情況?仍需要類似設計的研究進一步證實。

4 外提示(CUE)

PD患者內提示系統受到損害,致使步態受損,表現為運動啟動緩慢、步速減慢、步幅降低、步頻增加甚至凍結步態。外提示能夠補償這種內提示損害造成的運動障礙,提供一個與運動啟動和運動促進相關的時間和空間的刺激,從而達到改善步態的目的。

目前外提示方式主要有聽覺、視覺、體感3種。另外還有將它們組合在一起的刺激方式。

Ma等研究了聽覺提示對PD患者運動的影響:應用不對稱重復實驗設計,16例患者Hoehn and Yahr評級為2或3級;健康對照組16名,給予兩種刺激條件:①鈴聲刺激命令開始運動;②不給鈴聲但給命令開始運動;之后對兩種情況下的運動完成測試指標進行比較,結果顯示,聽覺外提示能使PD患者的運動更快,更有力,更有效、穩定,而對正常對照組沒有影響[26]。

Picelli等用三維運動分析系統研究了聽提示對PD患者步態模式的影響,結果發現能改善步態,是調整步態的一個好的策略[27]。

Sidaway等觀察了1例78歲女性PD患者在視提示下長期步態訓練的效果。該患者病程12年,Hoehn and Yahr分級3級,研究方法:第 1階段,在沒有外提示下,在 30 min內,走 10 m距離多次,每周3次,共 4周;第 2階段,有外提示下行走10 m,共4周;第3階段,去掉外提示1個月,10 m步行。比較3個階段的步長、步速和二維的下肢運動學參數。結果在外提示訓練下,步長、步速增加;去除外提示1個月后,步長、步速的改善仍很明顯;而無外提示下的訓練沒有效果[28]。

Frenkel-Toledo等的研究認為,BWST T對PD患者步態的改善作用,是由于運動平板訓練就是一種外部的提示,能改善帕金森患者步態節律和穩定性[24]。

Suteerawattananon等研究了視和聽的外提示對PD患者步態的影響,結果顯示,無論視或聽提示均能明顯改善PD患者的步態。聽提示和視-聽結合的提示與沒有提示的訓練相比較,步速明顯增加,視提示對步幅長的影響較步頻更多,聽提示對步頻的影響較步幅大。兩者結合未顯示對于改進步頻或步幅有增加的效應,其步速的改善與單獨聽提示下相似[29]。

Nieuwboer等研究了不同節律性的3種外提示(聽提示、視覺提示、體感提示)對PD患者轉身動作(180°轉身速度)的短期效應,結果所有類型的外提示均能加快轉身速度,在有凍結步態和非凍結步態患者之間,轉身動作的完成無差別;聽覺外提示較視覺外提示轉身動作更快,在去除外提示后,有短暫的后效應,可能的機制是促進了轉身時的注意[30]。

以上實驗大多數是在實驗室條件下進行的,而沒有在日常生活環境中應用外提示進行干預治療效果的研究報道。

為此,Nieuwboer等研究了在家中的外提示訓練對PD患者步態相關的活動改善的情況,153例原發性PD患者,Hoehn and Yahr分級為2～4級,進行單盲隨機交叉試驗。早期干預組(76例)接受3周的家庭提示性訓練計劃,隨后的3周不訓練;晚期干預組(77例)以相反的順序經歷同樣的干預和對照時期。6周后,兩組不訓練進行6周的隨訪。患者選擇自己喜歡的外提示方式參加訓練治療,分別于治療前、治療后3、6、12周測定姿勢、步態分數、凍結步態和平衡、功能活動、生活質量及護理者的疲勞程度。結果步態分數改善了4.2%;在發生凍結步態的患者中,凍結的程度減低了5.5%。所有參與者的步速、步長和平衡測試均有改善,跌倒的機會降低,但在功能活動及生活質量方面沒有延續的效應[31]。

5 全身振動療法(WBV)

King等采用平行交叉設計,研究了全身振動療法(WBV)對40例PD患者運動功能的短期治療效應,結果UPDRS評分、步態及上肢控制均有改善,特別是僵硬、震顫明顯改進,步長增加,板釘槽速度加快。作者認為可作為非藥物治療的一種方法[32]。

Hass等對63例PD患者運用頻率為 6 Hz(±1 Hz),幅度為3 mm的WBV治療,共5個序列,每個序列持續1 min,序列間休息1 min,顯示WBV后患者的 UPDRS分值改善較明顯,震顫和僵硬改善最明顯,其次是姿勢和步態。其機制可能不是單一的生理學機制,而是多種不同的功能作用:對較低身體部位的作用可能是對外周神經水平的適應,而身體較高部位的影響可能是皮層或皮層下功能的改變。動物和人的一些實驗發現,震顫治療能影響幾種神經遞質的濃度,研究者進而推測WBV可能導致多巴胺釋放的增加;另外的解釋為PD患者內提示損害,而外提示能夠補償PD患者內提示的問題,WBV能起到外提示的作用,所以能改善運動控制[33]。Chen等發現,肌肉肌梭的活動調節神經營養因子,因為WBV導致強烈的肌梭活動,所以推測這些刺激在神經存活的過程中起重要作用[34]。

但也有研究認為WBV對PD患者的治療作用與傳統的平衡康復訓練相比沒有優越性,有的認為只是安慰效應[35-36]。仍需進一步研究,改進試驗設計。

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