神經 -免疫 -內分泌網絡在腸易激綜合征發病中的作用

逄 利,臧秀賢,吳 揚

腸易激綜合征 (irritable bowel syndrome,IBS)是一組包括腹痛、腹脹、排便習慣和大便性狀異常,持續或間歇發作,而又缺乏明顯形態學和生化異常改變的癥候群。流行病學調查顯示:西方健康人群中 10%～20%的人曾罹患此病[1];國內流行病區域性調查顯示,北京地區IBS的發病率約為 7%[2]。該病發病率高,影響范圍廣,但病理生理機制尚未完全闡明。以往提出的腸道運動異常、內臟感覺過敏、腦腸作用、免疫異常等難以全面解釋 IBS的發病機制。近年來,隨著人們對IBS的認識從單一生物模式向生物 -心理-社會模式轉變,越來越多的研究顯示神經 -免疫 -內分泌網絡調控異常在 IBS的發病中起著非常重要的作用。

1 IBS與神經系統異常

1.1 IBS與腸道神經系統 (enteric nervous system,ENS) ENS含有許多神經遞質或腦腸肽,對腸道功能起著調控作用。ENS由胃腸道、膽胰系統所含的神經節及其間的網絡組成,把胃腸與中樞神經系統和自主神經系統聯系起來。一方面通過神經元、神經纖維及神經遞質與中樞神經相聯系,把感覺信息傳送到大腦,使腸道的活動受中樞的調控;另一方面又有相當的自主功能,對腸道的運動、分泌、血流及水、電解質的轉運進行局部的調控。有人應用正電子發射掃描或功能磁共振成像 (f MRI)技術發現,IBS患者腸道痛覺感受與大腦皮質的區域活動有關,為 IBS腦腸相互作用提供了新的啟示和依據[3-4]。國內有報道便秘型 IBS腸壁內一氧化氮 (NO)能神經成分增多,腹瀉型IBS則減少[5];有研究發現感染后 IBS患者直腸神經纖維可能減少。這些研究提示腸道神經系統與 IBS的發病機制存在一定的關系。

1.2 IBS與中樞神經系統 腦成像是研究 IBS患者大腦結構及功能區活化異常與疼痛、應激、心理因素關系的有效手段[6]。近年來多項研究表明,IBS患者的腦電活動和內臟疼痛的中樞通路與正常人不同,可能存在功能解剖結構的特異性。Bonaz等[7]用 fMRI影像學檢查發現,直腸擴張后的 IBS患者與健康人比較,前者腦圖像存在明顯的非活化區域。另有研究發現,直腸擴張時,IBS患者右腦島皮質、額前皮質和右側丘腦的激活面積和磁共振信號強度變化較正常人顯著增大,但前扣帶回皮質區卻未發現明顯改變,原因有待進一步研究[8]。Ringel等[9]用 “O”做正電子發射斷層顯像 (PET)腦掃描,發現直腸擴張后 IBS患者腦系統的圖譜與健康人不同,在丘腦部位激活而扣帶前回處減弱。Yuan等[10]用 f MRI影像學檢查也觀察到 IBS患者與健康人之間存在著腦圖的差異。Drossman等[11]以 fMRI技術研究大腦的功能時觀察到,IBS患者大腦皮質的活動性與內臟感覺、IBS癥狀呈現同步改變的現象。這些均提供了中樞神經系統在 IBS發病機制中發揮重要作用的直接證據。中樞神經系統的變化在 IBS發病過程中可能包括了中樞神經遞質及其受體的異常表達,脊髓背角神經元興奮性增高及腦痛覺功能區域興奮性的改變。潘國宗[12]發現有痢疾或腸炎史的 IBS患者,其末端回腸、乙狀結腸與直腸交界處腸黏膜中炎癥遞質 IL-21βmRNA的表達增高。

1.3 IBS與自主神經系統 自主神經系統是中樞神經系統與腸神經系統的橋梁,內臟初級神經的神經末梢終止于腸壁,而它們的細胞體位于脊髓后根神經節。這些傳入神經元都是傷害性感受器并參與感覺胃腸道疼痛。這些神經遞質在內臟痛及IBS的內臟感覺過敏中發揮重要作用。通過交感和副交感傳入、傳出神經元的交通,腦腸神經系統在協調腸道神經系統的感覺、運動等各種功能中扮演著重要角色[13]。Elsenbruch等[14]研究發現便秘型IBS患者伴有膽堿能神經功能紊亂,腹瀉型 IBS患者存在交感腎上腺素神經功能紊亂。

2 IBS與免疫系統異常

消化道黏膜層有一個龐大的免疫系統。大量研究證明,免疫系統是除神經體液之外,能對胃腸運動與內分泌功能產生明顯影響的系統。體液免疫異常主要表現為各型 IBS患者基礎體液免疫均或多或少出現改變,特別是 IgA相對升高,可能是IBS患者受到抗原刺激后產生相應抗體反應;同時可能存在調節 IgA合成和降解機制異常。細胞免疫異常則表現為 IBS患者外周血 T細胞亞群中的 CD+4細胞減少,CD+8細胞增多,CD+4/CD+8比值失調導致機體免疫功能紊亂,導致細胞損傷及炎癥反應的持續存在[15]。據臨床調查,約 1/3的 IBS患者患病前曾有胃腸道的感染史,免疫系統與 IBS的關系早已引起人們的注意。Weston等[16]研究發現 IBS患者回盲部肥大細胞增多。王偉岸等[17]研究發現,在通過條件刺激制造的大鼠 IBS動物模型中亦能發現腸黏膜肥大細胞的活化增加。

3 IBS與內分泌系統異常

3.1 腸道內分泌細胞的分布及作用 腸內分泌細胞又稱為胺前體攝取脫羧(APUD)細胞,目前已經報道腸道內有40種以上的內分泌細胞,常見的有腸嗜鉻細胞 (EC細胞)、腸嗜鉻樣細胞 (ECL細胞)、G細胞等。它們可分泌胃腸激素如促胰液素、膽囊收縮索、生長抑素等,還可分泌其他生物活性物質如 5-羥色胺(5-HT)、組胺、NO、細胞因子等。有報道感染后 IBS患者直腸黏膜的淋巴細胞和內分泌細胞明顯增多,腸道黏膜的通透性明顯增加[18]。腸道黏膜的 EC細胞含量明顯增加,為內分泌系統參與 IBS的發病機制提供了新的證據。

3.2 胃腸激素在 IBS中的作用 胃腸激素作為一種調節肽由胃腸道壁內肽能神經元、內分泌細胞或免疫細胞分泌,對胃腸道的運動、分泌、營養生長等具有重要的調控作用,也是神經系統調節胃腸功能的重要遞質[19]。胃腸激素種類繁多,正常情況下體內各種興奮性及抑制性胃腸激素處于一種平衡狀態,近年來研究發現 IBS患者血及結腸黏膜中一些胃腸激素的含量發生了變化,可能處于失衡狀態。尤其是部分患者進食后腹痛或腹瀉加重,而進食是胃腸激素釋放的主要刺激因素,這說明患者餐后胃腸激素的釋放出現紊亂,神經-免疫 -內分泌網絡紊亂可能與患者體內一些胃腸激素水平異常密切相關。近年來研究較多的為 5-HT、血管活性腸肽、P物質 (SP)、NO、辣椒素受體 (VR1)、鈣素基因相關肽、神經降壓素等。

3.2.1 5-HT 新近學術界關注的熱點多集中于 5-HT。研究發現 5-TH信號系統異常可導致胃腸道動力及分泌功能異常和內臟高敏感性[20]。EC細胞在胞體合成和儲存大部分 5-HT,針對腔內的多種刺激反應而釋放 5-HT,釋放后其效應被5-HT再攝取轉運體 (SERT)所終止[21]。近幾年研究發現,IBS患者體內5-HT水平增加,一方面導致內臟傳入神經及腸神經系統高敏感,激活多種神經活性物質,使參與腦 -腸調節的化學信號異常;另一方面 5-HT作用于各種受體,引起 IBS患者的腸道感知、運動和分泌功能的改變,從而產生各種癥狀。目前已知胃腸道存在 5種 5-HT受體:5-HT1、5-HT2、 5-HT3、5-HT4和 5-HT7受體,這些受體對胃腸運動及分泌功能以及胃腸道感覺功能均有作用。臨床研究表明,5-HT3受體拮抗劑可使腸道的傳輸功能減慢,這種情況不僅出現在健康人,也出現在以腹瀉為主的患者,提示 5-HT3具有調節胃腸動力及改變排便習慣的作用。5-HT在外周神經系統有致痛作用,服用 5-HT3受體拮抗劑后會使疼痛的閾值明顯升高[22]。還有研究認為,用選擇性 5-HT3受體拮抗劑可以抑制感覺神經的興奮性,減慢腹瀉型患者的腸道傳輸速度,從而改善患者的臨床癥狀[23]。最近研究還發現 5-HT3受體拮抗劑雷莫司瓊 (ramosetron)治療腹瀉型 IBS大鼠取得了較好的效果[24]。

3.2.2 NO NO是一種重要的生物信息遞質,在胃腸道內廣泛分布,有著重要的生物學功能,尤其對胃腸運動和內臟感覺起主要調節作用。Konturek等[25]對 IBS患者胃腸黏膜 NO含量和神經元型一氧化氮合酶 (neuron nitric oxide synthase,nNOS)的 mRNA表達進行定量分析,發現兩者均明顯低于正常人水平,推測 IBS患者 nNOSmRNA表達量減少導致 nNOS合成量減少,進一步導致胃腸黏膜 NO含量減少,從而引起胃腸運動加快和內臟感覺敏感性增高,出現腹瀉型 IBS的臨床癥狀。

3.2.3 SP SP是最早發現的一種神經肽,屬于速激肽家族,廣泛分布于中樞及周圍神經系統。SP與平滑肌上神經肽 2(NK2)受體結合后可激活膽堿能神經元及 5-HT神經元,使結腸推進運動增強,排便次數增加;同時 SP還可刺激黏膜下分泌神經元,促進腸道水、電解質分泌;在炎性疼痛時 SP還可增強炎性刺激傳入的外周作用。

3.2.4 VR1 VR1是一個配體門控的非選擇性陽離子通道,可被辣椒素激活。最近國外學者發現在 IBS患者處于疼痛狀態和疼痛高敏狀態時,VR1陽性纖維的數量明顯增加[26-28]。

4 小結

綜上所述,神經 -免疫 -內分泌網絡調控異常與 IBS的發病關系密切。目前IBS研究尚缺乏特異性診斷指標、統一的療效標準及理想的動物模型,機制研究較少。對神經 -免疫 -內分泌網絡的深入探討無疑將是今后 IBS的重要研究方向,尤其是 IBS相關神經傳遞素、神經調節肽的研究對 IBS的診治將具有重要指導意義。

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