雷公藤甲素的藥理作用研究進展

王 雷 王 超 趙延棟

（1.山東中醫藥大學第二附屬醫院藥劑科，山東 濟南 250001；2.山東海洲醫藥有限公司，山東 濟南 250031）

1 對雷公藤甲素的藥理作用研究

1.1 雷公藤甲素的抗炎作用

目前認為類風濕性關節炎中關節軟骨和骨組織的損害主要是因為滑膜細胞的活化和增生引起的，類風濕性關節炎患者的發病與細胞凋亡過程異常密切相關，滑膜細胞過度增生是源于滑膜細胞凋亡的相對不足而引起的，而雷公藤甲素在低濃度下即可降低其活性作用，抑制滑膜細胞的增生，并且誘導細胞凋亡[1]。邵雪婷等[2]通過對人類風濕關節炎滑膜成纖維細胞體外培養實驗的分析結果表明，雷公藤甲素可很明顯的抑制TNF刺激引起的類風濕關節炎滑膜成纖維細胞環氧化酶和誘導型一氧化氮合酶的表達及其誘導產物前列腺素E2(PGE2)等物質的生成，抑制作用與雷公藤甲素濃度呈正相關關系。

1.2 雷公藤甲素對血管生成的抑制作用

低濃度的雷公藤甲素就可以很明顯抑制EC的增殖，隨其濃度的增加抑制作用更加顯著，這顯示雷公藤甲素具有較強的抑制血管內皮細胞增殖的活性。這與以前的研究結果是相同的，但其具體機制還不明確，有關雷公藤甲素對血管內皮細胞遷移活性的影響國內外研究的卻非常少。通過研究我們發現，在體外培養的臍靜脈內皮細胞具有較強的遷移活性，低濃度的雷公藤甲素就可明顯抑制細胞的遷移，且呈藥物濃度依賴趨勢，臍靜脈內皮細胞經雷公藤甲素作用后幾乎喪失了遷移能力。雞胚尿囊膜血管非常豐富，其是研究血管生成的理想模型，雷公藤甲素可使雞胚尿囊膜的血管管腔變細、數目減少，尤其是新生小血管數量減少更為明顯，由此更加明確了雷公藤甲素對血管生成有較強的抑制作用。

1.3 雷公藤甲素對細胞因子作用

雷公藤甲素抑制免疫細胞NF-KB活力是其降低IL-2等多種炎癥因子的生成、抑制免疫細胞增殖、誘導細胞凋亡等多種免疫抑制效應的分子機制之一。俞瑜等[3]研究表明雷公藤甲素能同時抑制小鼠T細胞早期活化標志CD69、CD25及細胞因子vmRNA的表達，提示這可能是其免疫抑制的機制之一核因子-KB(NF-KB)作為重要的核轉錄因子，可與多種基因的啟動子或增強子特定區域結合進而廣泛參與多種基因的表達調控，其中包括多種與免疫炎癥反應密切相關的細胞因子和黏附分子；此外免疫細胞內的NF-KB活性改變對細胞的增殖、活化和凋亡均有重要意義，進而直接影響整個機體的免疫狀態。在此基礎上，劉浩等[4]對免疫抑制作用分子機制的進一步研究表明，雷公藤甲素可上調Jurkat細胞中抑制蛋白(IKB)mRNA的表達水平，導致胞內IKB 增多從而抑NF-KB活力。

1.4 雷公藤甲素誘導細胞凋亡的研究

1.4.1 雷公藤甲素對腫瘤細胞的作用自從Kupchan等[5]首次發現雷公藤甲素的抗腫瘤活性以來，人們對雷公藤甲素治療癌癥作了大量的研究。據報道：雷公藤甲素的劑量為200～250 ug/kg，可延長L615小鼠白血病的存活期[6]。Shamon等[7]以載有人胸癌細胞UISO-CA-的無胸腺小鼠進行雷公藤甲素抗癌實驗，發現雷公藤甲素的劑量小于250 ug/kg時不能抑制癌細胞的增長，但其劑量增加10倍時，在3 d內有50%的小鼠死亡，然后降低其劑量到125 mg/kg時發現它有很好的抗癌活性。Tengchaisri等[8]探討了公藤甲素雷對亞洲大頰鼠類肝癌的影響，發現治療組的肝癌重量僅僅是對照組的20%～25%，這說明公藤甲素雷可明顯抑制肝癌生長及對癌癥有治療作用，并且預測公藤甲素雷是將來通過化療治療肝癌的一種很有發展前途的天然藥物。雷公藤甲素還能夠直接誘導多種腫瘤細胞凋亡。雷公藤甲素可以通過刺激p53和bax蛋白表達并且增強caspases(半胱天冬蛋白酶)活性而誘導胃癌細胞凋亡，雷公藤甲素能夠誘導人膽管癌細胞凋亡和骨髓瘤細胞的凋亡[9]雷公藤甲素還能夠誘導慢性骨髓性白血病細胞K562細胞凋亡，其機制可能是雷公藤甲素下調bcr-abl基因表達引起的。

1.4.2 雷公藤甲素對淋巴細胞的作用雷公藤甲素能誘導活化的CD4+、CD8+T細胞凋亡，雷公藤甲素經過處理后發現對人外周血CD4+和CD8+T細胞凋亡率比對照組顯著增加，但其作用無特異性[10]。雷公藤甲素誘導T細胞凋亡的作用與細胞活化的程度密切相關，對已活化的人外周血T細胞，TP可使大量T細胞呈細胞凋亡樣變化，但未發現其能使處于靜止狀態的T細胞出現細胞凋亡[11]。深入研究發現，雷公藤甲素只能造成S+G2/M期細胞發生細胞凋亡，卻不能導致G0/G1期細胞發生細胞凋亡[12]。

1.4.3 雷公藤甲素對樹突細胞的作用通過細胞培養發現10 ug/L的TP能夠誘導小鼠骨髓中樹突細胞的前體細胞凋亡；在1～100 ug/L濃度范圍能夠誘導骨髓源性的未成熟的樹突細胞凋亡;而對于成熟的樹突細胞10 g/L的雷公藤甲素作用24 h后同樣能夠誘導其凋亡，并且成熟的樹突細胞比未成熟的樹突細胞對雷公藤甲素誘導凋亡的效應更為敏感。

1.4.4 雷公藤甲素對其他細胞的作用雷公藤甲素能夠在極低的濃度(0.01～1 um)誘導滑膜成纖維細胞凋亡，同時也發現雷公藤甲素能夠誘導Caspase-3激活[13]。雷公藤甲素也能夠通過誘導前單核胞(U937)凋亡；另外還發現不同致凋亡濃度雷公藤甲素作用U937細胞后bcl-2和Bax蛋白的表達并未改變，但是增高bcl-2的表達卻能夠抑制TP誘導的凋亡，說明雷公藤甲素誘導前單核細胞凋亡的效應可能與bcl-2和Bax蛋白無關[14]。還有研究發現雷公藤甲素可抑制血管平滑肌細胞增殖并誘導其凋亡，可能與Fas的表達有關。

2 展望

總之，隨著對雷公藤甲素藥理毒理的探討研究及其機理被逐漸的認識，以具有多種生物活性的雷公藤內酯醇為原料，在充分保留其抗腫瘤、抗炎和免疫抑制等活性作用成分的基礎上合成多種適合臨床應用的藥物，為臨床有效治療各種疾病提供了新的思路和方法。

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[4]劉 浩,劉志紅,陳朝紅,等.雷公藤內酯醇對T淋巴細胞核因子-KB及其抑制分子的影響[J].南京大學學報(自然科學版), 2000,36(5):603-609.

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