三氧化二砷聯合沙利度胺加地塞米松治療難治性、復發性多發性骨髓瘤19例療效分析

傅愛林，沈文香，羅青松

（江蘇昆山市第一人民醫院血液腫瘤科，江蘇 昆山 215300）

多發性骨髓瘤（MM）是一種好發于老年人的單克隆漿細胞惡性增殖性疾病，隨著我國人口老齡化，發病率有逐年增高趨勢[1]。目前其主要的治療方法為聯合化療，雖療效有明顯提高，但MM復發和耐藥仍是本病患者死亡根本原因。我們采用三氧化二砷（ATO）聯合沙利度胺（Thal）加地塞米松(DXM)組成的ATD方案治療難治性、復發性MM19例臨床結果進行總結和分析，以探討其有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

我科2006年4月至2010年4月收治的MM患者19例，診斷參照全國血液學會擬定的標準[2]，19例中男性12例，女性7例，年齡58～78歲，中位年齡65歲，M蛋白IgG型10例，IgA型6例，IgM型1例，輕鏈型2例，2例患者存在髓外骨髓瘤。臨床分期按Durie-Salmon分期標準[3]進行分期，Ⅱa期2例，Ⅱb期4例，Ⅲa期7例，Ⅲb期6例。所選病例為初治方案（MP、M2、VAD）化療2療程包括初治無效和初治有效而復發后再治無效的病例[4]。

1.2 治療方法

ATD方案：ATO 10 mg/d，VitC 3.0 g/d靜脈滴注，10～14 d為一療程；Thal口服起始劑量為100 mg/d，睡前頓服，根據患者耐受情況加量到200 mg/d止；DXM40 mg靜脈注射或口服d1～d4、d9～d12、d17～d20，伴有明顯皮質激素不良反應，如出現頑固性高血壓及糖尿病或有嚴重感染時激素即刻停止使用，每4周為1療程，連用2個療程后評價療效。治療期間常規予以雙膦酸鹽、胃黏膜保護劑、軟化大便等輔助處理，對合并糖尿病者、有血管梗塞病史者及IgM型患者加用抗凝藥防止血栓形成。

1.3 評價指標

治療前后包括血常規、骨髓漿細胞比例（必要時骨髓活檢或髓外骨髓瘤活檢）、肝腎功能、血清及尿液單克隆免疫球蛋白檢測、β2-微球蛋白及C反應蛋白。通過影像學檢查（X線片、MRI）評價溶骨性病變，同時治療過程中定期查、心電圖、心肌酶譜及神經系統檢查。

1.4 療效評價

根據全國血液學會擬定的標準[2]，評價療效為；部分緩解、進步、無效，總有效為部分緩解和進步之和。

1.5 不良反應評價

根據美國國立癌癥研究院不良事件通用命名標準進行判定不良反應。

1.6 隨訪及統計學分析

隨訪時間從ATD方案結束到再次復發或判定無效時止。無1例失訪。數據采用SPSS 10.0軟件包進行統計學處理，生存率的計算采用Kaplan-Meier法。

2 結果

2.1 近期總體療效及無進展生存率

在接受治療的難治、復發病例中，部分緩解（PR）7例（36.8%），進步10例（52.6%），無效2例（10.5%），總有效率（ORR）89.5%。全部患者臨床狀況均有不同程度的改善，M蛋白下降50%以上8例，骨髓瘤細胞下降80%以上12例，血紅蛋白上升20 g/L 13例，血尿素氮降至正常6例，日常生活自理能力改善2級以上17例。

隨訪時間（1.3～13.8）個月，中位隨訪時間7.6個月。6個月無進展生存率（progress free survival rate，PFSR）和12個月 PFSR分別為84.2%和73.6%。其中3例獲得部分緩解患者和2例獲得進步患者再次進展時，再次給予ATD方案治療仍然有1例獲得部分緩解，另4例獲得進步。

2.2 毒副反應

19例患者共計98個周期中，最常見的不良反應為乏力、頭昏、水腫及消化道反應：惡心、腹脹、便秘、食欲下降；3例患者出現四肢末梢麻木，其中1例伴有短暫性顫抖；1例患者在治療第12天出現全身散在性皮疹，抗過敏治療后逐步好轉消失。有1例合并高血壓的患者在治療中的第三個周期第15天出現Q-T延長，經改善心肌細胞營養和代謝后好轉；8例患者中出現1-2級中性粒細胞減少，2例患者出現3級中性粒細胞減少，經處理無1例患者因嚴重骨髓抑制并發感染而中斷治療。1例有腦梗塞病史的IgM型患者出現陳舊性梗塞病灶擴大，患者出現昏迷后放棄治療出院。空腹或餐后血糖升高6例，經降糖處理后血糖穩定。

3 討論

MM是一種常見于老年的惡性疾病，但老年患者常合并基礎疾病等因素，即使有強有力的支持，往往不能耐受大劑量化療藥物，必然面臨復發和難治的問題。在人們尋找更新更安全的治療措施過程中，Thal和ATO治療MM應運而生。國內外諸多體外實驗和早期的臨床研究結果顯示兩者抗瘤細胞的有效性及各自的不同作用機制和毒副作用，兩者可聯合治療MM[5-8]。

Thal治療MM的確切作用機制尚未完全明了，但已廣泛用以初治或復發、難治MM患者的治療。Rajkumar等報道使用Thal聯合DXM組成的TD方案作為初診MM的治療方案，總有效率達63%[9]。Thal在MM復發治療中有優異的表現，使得Thal單藥或與DXM聯合被廣泛用以MM復發的治療，顯示在至少30%的復發/難治MM病人中獲得反應，聯合DXM在復發、難治患者中達到60%的反應率[10]。

ATO通過活化p21、caspase-9引起骨髓瘤細胞凋亡，減少MM細胞與骨髓基質細胞的粘附，抑制粘附介導的Ⅱ-6與VEGF的分泌[11]。其單藥治療復發、難治性MM的總反應率約為30%[12]。有研究證實ATO與維生素C或DXM聯合應用能顯著提高治療有效率。NCI一項Ⅱ期臨床試驗表明，與維生素C、DXM聯用，治療17例難治MM，總有效率41%[13]，因此有人認為可作為如Thal或硼替佐米的輔助用藥。

我們采用ATD方案治療難治性、復發性MM患者作了一些探索。Thal治療MM最佳劑量尚未統一，小劑量可取得與大劑量相近的效果[10]，且毒副反應明顯減少，提高了患者的依從性，我們選擇100～200 mg/d，維生素C對ATO的低毒增效作用，治療上加用維生素C，結果取得了89.5%（17/19）的ORR，其中PR率36.8%（7/19），同時觀察到5例患者獲得反應后復發再次使用ATD方案再次獲得反應。治療中常見的副作用有乏力、頭昏、水腫、惡心、腹脹、便秘、食欲下降，3例周圍神經毒性、1例Q-T延長、8例中除2例出現3級中性粒細胞減少，余6例為1-2級中性粒細胞減少，僅1例有易栓癥高危風險患者出現嚴重的腦血管栓塞，總之絕大部分患者毒副反應可控制及逆轉。

綜合上述，ATD方案是治療難治性、復發性MM有效、安全的方案，有待于擴大樣本量、延長隨訪期、優化統計學方法觀察其遠期療效及副作用并加以完善。

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