急性腦梗死治療的研究進展

周坤

腦梗死是指動脈管腔狹窄或者堵塞,導致供血的腦組織缺血缺氧,引起腦功能障礙的一種缺血性腦血管疾病。急性腦梗死是神經科最常見的疾病之一,其發病率高,致殘率高,神經系統功能嚴重受損,現對近幾年來有關急性腦梗死的治療作一綜述如下。

1 溶栓治療

早期溶栓治療急性腦梗死被認為是能迅速開通閉塞的血管的有效方法,能重建腦血液循環,挽救處于可逆狀態的半暗半帶腦細胞,縮小腦梗死面積,減輕神經功能受損。

1.1 重組組織型纖維酶原激活劑 (rt-PA) rt-PA為第 2代選擇性纖維酶原激活劑,能激活血栓中纖維蛋白溶酶原,使其轉變為纖維蛋白溶酶而溶解血管內血栓,很少產生全身抗凝,纖溶狀態。rt-PA被大多數國家和國際卒中聯合會認為是腦梗死的一線用藥[1]。有研究認為,早期使用 rt-PA靜脈溶栓治療急性腦梗,能降低病死加致殘率,治療時間越早療效越佳,6h內溶栓是安全有效的[2]。對于部分年老體弱的人群,0.7mg/kg可能更為安全經濟。譚安雄等[3]認為,在使用 rt-PA治療急性腦梗過程中出血并發癥發生率較低,主要是由于rt-PA對血栓部位具有高度選擇性降解纖維蛋白原的特點,不產生自身纖溶的作用。rt-PA溶栓途徑一般有主動脈和靜脈這兩個途徑,有報道認為,動脈溶栓與靜脈溶栓療效無顯著性差異[4]。但嚴斌等[5]發現,動脈溶栓微血管直接插入血栓中,保護局部藥物濃度,減少溶栓藥物的用量,相對放寬了溶栓時間窗,且能減低腦出血等并發癥,動脈溶栓優于靜脈溶栓。

1.2 降纖酶 降纖酶為一種蛋白水解酶,是從蝮蛇毒中提取的類凝血酶,直接作用于纖維蛋白原 A鏈,生成可溶性纖維蛋白產物,使血中纖維蛋白原濃度降低,繼而降低血液黏度,增高血流量,改善微循環,防止梗死范圍擴大。通過刺激內源性血漿 t-PA或誘發血管壁釋放 t-PA及減少纖維蛋白原引起的繼發性血小板激活而起到部分溶栓作用。血漿纖維蛋白原(FIB)的增高是腦梗死的重要發病因素。研究發現,降纖酶通過降低 FIB,降低血黏,阻止血小板血栓形成,改善腦血流狀態[6]。用降纖酶治療 14d后,治療組的神經功能缺損程度評分改善有效率提高,FIB降至 1.0～1.5g/L較為安全,且不易發生出血。D-二聚體是交聯纖維蛋白的特異降解產物,作為反映體內凝血和纖溶功能的分子標志物之一。貝為武等[7]的研究發現,使用降纖酶治療 6d后,FIB及 D-二聚體水平降低,表明降纖酶通過降低 FIB濃度及 D-二聚體來發揮抗血液凝集效應,阻斷血栓形成,降低血黏度,改善腦部微血循環。趙明輝等[8]發現,降纖酶除了降低 FIB外,改善血液流變學同時,降纖酶還能明顯降低心腦血管低度炎癥狀態反映因子即 C反應蛋白,表現為抗炎,改善血管內皮細胞功能,減輕腦缺血急性期的炎癥反應。

1.3 尿激酶 (UK) UK為外源性纖維蛋白溶解系統的激活劑,UK既可以裂解血栓表面的纖維蛋白,又可以裂解游離于血液中的纖維蛋白,從而破壞凝血系統達到溶栓目的。楊翠展等[9]認為,腦梗發病后 6h內應用大劑量的 UK進行靜脈溶栓,第 14天基本治愈,其溶栓機制是 UK治療后增加腦血流量,使半暗區功能恢復,改善缺血區循環,使進展型腦梗栓子溶解,恢復腦組織血流灌注,使神經功能恢復正常。林貴軍等[10]認為,動脈內選擇性用 UK溶解血栓能明顯提高栓塞血管再通率,改善預后,當然,溶通率與血栓的性質、血管閉塞部位、溶栓時間窗、方法及 UK用量有關。目前 UK的用量尚無統一標準,劑量小不能達到溶栓目的,劑量大則易誘發腦出血,劉艷輝[11]發現,150萬 U的 UK用量能達到良好的溶栓目的。

1.4 重組鏈激酶 (r-sk) 鏈激酶是一種溶血性鏈球菌合成的蛋白水解酶,r-sk是利用基因工程技術在大腸桿菌 E.Coli中表達鏈激酶,其抗原性弱于天然鏈激霉,r-sk進入血液循環后與纖維蛋白原結合成復合物,復合物作用于纖維酶原,促進其轉變為纖溶酶起到溶栓作用。李飛等[12]觀察到,r-sk能明顯改善腦梗患者血液流變學,對患者的眩暈,肢體麻木等臨床癥狀明顯改善,優于傳統的丹參治療,而且發現 r-sk能改善患者的高黏血癥。

2 抗凝治療

低分子肝素 (LMWH)是從普通肝素聚解獲得,與普通肝素相比,t1/2長,抗因子 Xa活性持久,生物利用度高,LMWH通過內皮細胞介導作用,是內皮釋放纖溶酶原激活物(CPA)及前列環素樣物質而作用于纖溶系統,起到抗血栓作用。因為只有微弱的增加血管的通透性及抑制血小板功能,出血并發癥明顯減少。由于上述特點,LMWH常用于急性腦梗的治療。趙建華等[13]用 LMWH治療急性腦梗 3d,神經功能缺損評分有所減少,FIB及血液流變學指標較治療前明顯減低,提示 LMWH抗凝性強,降低血黏,改善血流,從而保護神經元。同時,經 LMWH治療后,未見到明顯的皮膚黏膜出血及顱內出血。

3 抗血小板凝集治療

由于治療時間窗的嚴格要求,患者錯過溶栓機會,此時,抗血小板凝集成為常用的治療手段。

阿司匹林為常用的非甾體類抗炎藥,小劑量阿司匹林通過抑制血小板環氧酶,是前列腺素 G2和 H2合成受阻,從而間接抑制血小板產生的血栓烷 A2,抑制血小板的聚集及釋放,因此可以減少腦梗患者血栓的形成。張宗艷[14]發現,口服300mg/kg的阿司匹林可以明顯降低腦梗患者血清 hs-CRP水平,患者的 Barthel指數明顯提高,日常生活能力提高。

奧扎格雷鈉是一種高效,強力的血栓素合成酶抑制劑,阻斷 TXA2的合成,促進 PGI2的合成,起到抑制血小板的聚集作用,增加腦血流量和供氧量,表現為抗血栓作用。樊云峰[15]觀察到奧扎格雷能夠顯著降低 FIB,改善患者的神經功能缺損。有實驗發現,奧扎格雷降低大鼠急性腦梗缺血再灌注損傷的 Ca3pase23的表達[16],推測其可以抑制細胞凋亡,減輕缺血再灌注后的神經元損傷而表現為腦保護作用。

影響能量代謝藥物包括 ATP、COA、COQ10等;影響氨基酸及多肽類如腦活素等;影響神經遞質及受體藥物如溴隱亭等這一類神經細胞營養劑的應用也能改善腦梗死狀態。同時采用一些鎂離子、抗興奮性氨基酸遞質、自由基清除劑 (超氧化物岐化酶、過氧化氫酶、甘露醇、維生素 c、維生素 E﹑谷胱甘肽等)進行腦保護治療,也能取得積極的作用。

4 亞低溫療法 (MHT)

MHT是應用物理或者化學方法將人體體溫降至 28～35℃,以保護人體組織。MHT對腦的保護作用大致是通過降低腦組織葡萄糖利用率和耗氧量減緩腦代謝來實現的。張月輝等[17]認為腦梗死發病后 2～5d為腦水腫高發期,此時用 MHT治療持續 72h,能減輕腦水腫高發期的腦損傷。MHT一般不超過7d,時間過長則抑制免疫系統,導致感染并發癥。血清烯醇化酶 (NSE)是神經元特異性同工酶,S-100蛋白為一種酸性鈣結合蛋白,腦及血液中出現 NSE,S-100蛋白均可反映出中樞神經細胞損傷及死亡。研究發現,大面積腦梗死后采用MHT治療,在治療后 3d,7d,14d,血清 NSE,S-100蛋白含量明顯下降[18],表明 MHT技術能減輕腦梗死后神經細胞的損傷和死亡。

5 高壓氧療法

高壓氧治療是機體處于高氣壓環境中吸純氧或高濃度氧以達到治療目的的方法。高壓氧治療通過增加氧的彌散,提高氧含量,改善梗死病變組織氧供,使部分受損神經細胞逆轉修復,同時促進毛細血管修復再生及側支循環的建立,縮小缺血腦組織。于秋紅等[19]發現高壓氧通過提高內源性血管內皮生成因子的表達,從而縮小大鼠腦梗死的體積,但如果高壓氧治療腦梗時間推遲,內源性血管生長因子的表達降下降,腦梗體積難以再改善。一般認為,高壓氧治療腦梗越早,則預后越好。孫國兵等[20]發現,采用高壓氧治療 21d后,ESS(歐洲卒中量表)評分明顯提高,提示高壓氧治療能顯著改善患者的預后,對于語言功能包括運動性失語及感覺性失語,高壓氧治療效果尤佳。

6 外科手術治療

對于急性大面積腦梗患者,傳統的內科治療往往病死率較高,此時考慮外科減壓手術,預防腦疝死亡。大面積梗死系指梗死灶直徑為 4～20cm或占同側大腦面積一半以上的梗死灶,其直接后果為嚴重缺血引起腦水腫,造成顱內壓增高形成腦疝。

胡小銘等[21]認為手術的適應證包括:(1)經內科治療無效的腦疝早期或前期;(2)CT見大面積梗死及水腫,中線結構移位≥5mm,基底池受壓;(3)顱內壓≥30mmHg等。當然手術成敗關鍵是手術時機的把握,根據病人神經系統體征變化,連續 CT檢查及 ICP監測來決定手術時機。手術方式包括:大面積去骨瓣減壓術,硬腦膜分切開術,顳肌貼敷術,顳葉前印切除和梗死組織切除術等方法。早期行去大骨瓣減壓術,可使顱內壓得到緩解,缺血部分腦組織恢復血供,中線結構得到改善,降低致死率,腦實質出血和術后梗死是手術的主要并發癥,與骨瓣直徑及患者的年齡有關[22]。

隨著醫學的不斷發展,對急性腦梗死的認識也將不斷深入,治療急性腦梗的新藥物及新技術也不斷出現,從而更有效的解決急性腦梗死患者的痛苦。

1 Wahlgren N,Ahmed N,Davalos A,et al.Thrombolysiswith alteplase for acute ischaemic stroke in the Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study(SITS-MOST):an observational study[J].Lancet,2007,369:275-282.

2 王雪里紅,曾紅,樊琨,等.重組組織型纖溶酶原激活劑早期靜脈溶栓對急性腦梗死的療效 [J].中華神經科雜志,2006,39(10):678-682.

3 譚安雄,李金成,王玉銀,等.重組組織型纖溶酶原激活劑治療急性腦梗死的療效評價 [J].中國醫藥導報,2009,6(2):40-42.

4 Niessen F,Hilger T,Hoehn M,et al.Thomboly-treatment of clotembolism in rat Comparison ofintra-arterial and intravenous application of recombinant tissue plasm inogen activator[J].Stroke,2002,33(12):2999-3005.

5 嚴斌,楊建軍,宋雪丹,等.重組組織型纖溶酶原激活劑動脈溶栓治療急性腦梗死的療效觀察 [J].現在實用醫學,2009,21,5:455-456.

6 楊輝.降纖酶治療急性腦梗死的療效觀察 [J].海南醫學院學報,2009,15(7):740-741.

7 貝為武,農智新.降纖酶治療急性腦梗死的療效及對血漿纖維蛋白原、D-二聚體水平的影響 [J].山東醫藥,2009,49(31):58-59.

8 趙明輝,曾愛源,劉開詳.降纖酶治療急性腦梗死臨床療效及對纖維蛋白原、血液流變學、C-反應蛋白水平的影響 [J].吉林醫學,2009,30(21):2646-2647.

9 楊翠展,張定華,張尚忠,等.急性期缺血性腦梗死溶栓和抗凝治療 [J].中國醫學創新,2009,6(9):44.

10 林貴軍,胡世文,劉宗明,等.動脈內超選擇性溶栓治療急性缺血性腦梗死 [J].中國腦血管病雜志,2004,1(7):303-305.

11 劉艷輝.尿激酶靜脈溶栓治療早期腦梗塞的臨床研究 [J].中華中西醫學雜志,2009,8(12):52-53.

12 李飛,周瑾,劉均均.重組鏈激酶治療腦梗死伴高粘血癥 20例療效觀察 [J].上海醫藥,2006,27(9):402-403.

13 趙建華,馬訊,林俊杰.低分子量肝素治療急性腦梗死療效的研究 [J].中國腦血管病雜志,2004,1(6):252-254.

14 張宗艷,王勝,王宏,等.急性腦梗塞患者血清高敏 C一反應蛋白的臨床意義及阿司匹林的影響 [J].醫藥衛生,2009,38(5):183-184.

15 樊云峰.奧扎格雷鈉治療急性腦梗死的臨床療效 [J].臨床醫學,2010,30(3):50-51.

16 趙晴,于挺敏,鄔全英,等.奧扎格雷鈉減低大鼠急性全腦缺血再灌注損傷后 Caspase23表達及細胞凋亡的研究 [J].中風與神經疾病雜志,2003,20(4):369。

17 張月輝,詹成,林文.亞低溫療法治療大面積腦梗死患者的療效觀察 [J].實用全科醫學,2008,6(3):266-267.

18 呂風亞.亞低溫對大面積腦梗死病人臨床療效及血清 NSE、S-100蛋白的影響 [J].神經疾病與精神衛生,2004,4(6):435-436.

19 于秋紅,張紅霞,劉亞玲,等.單次 9小時高壓氧超早期治療對大鼠腦梗死體積的影響 [J].中國卒中雜志,2008,3(9):665.

20 孫國兵,許康,周瑞,等.高壓氧治療急性腦梗死的臨床觀察[J].卒中與神經疾病,2009,16(6):356-357.

21 胡小銘,汪杰,阮善平,等.面積腦梗死的手術治療 [J].浙江創傷外科,2007,12(6):496-497.

22 韓松,周曉萍.急性大面積腦梗塞的外科治療 [J].臨床神經外科雜志,2008,5(2):108-109.