中藥注射液不良反應(yīng)溯源

王 燕， 朱丹妮

（中國藥科大學(xué)中藥復(fù)方研究室，江蘇南京 211198）

中藥注射液不良反應(yīng)溯源

王 燕， 朱丹妮

（中國藥科大學(xué)中藥復(fù)方研究室，江蘇南京 211198）

中藥注射劑；不良反應(yīng)；原因

通過查閱文獻，對中藥注射液在臨床應(yīng)用中出現(xiàn)的問題進行原因分析總結(jié)。以期減少中藥注射液的不良反應(yīng)，為中藥注射液生產(chǎn)監(jiān)控，臨床安全用藥提供參考。分析結(jié)果表明引起中藥注射液不良反應(yīng)的原因包括藥品本身特點、生產(chǎn)質(zhì)量控制、臨床使用等多方面。必須加強中藥注射液從研發(fā)、生產(chǎn)到臨床使用的國家監(jiān)管，加強患者的自我保護意識，防范不良反應(yīng)的發(fā)生。

中藥注射劑是指以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和方法，從中藥或復(fù)方中藥中提取有效物質(zhì)制成的注射劑［1］。由于效果肯定又價格較為低廉，中藥注射劑有著西藥不可替代的地位及特有的應(yīng)用人群，對臨床上許多的危重急癥起到了至關(guān)重要的作用。然而，近年來，中藥注射劑的不良反應(yīng)（ADR）頻頻爆發(fā)，從兩年前的魚腥草注射液被國家緊急叫停，到去年刺五加注射液出現(xiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)致死，再到今年的雙黃連注射液，中藥注射劑的信任危機正越演越烈。據(jù)文獻報道，首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院2004年-2007年的623例中藥不良反應(yīng)中，注射劑不良反應(yīng)的比例占52.33%，遠大于其他劑型，其出現(xiàn)不良反應(yīng)的前十位藥品中，注射劑占7種［2］。同樣2007年廣州市中藥不良反應(yīng)的

799 例報告中，注射液占83.35%，不良反應(yīng)排名前十位的藥品均為中藥注射液［3］。據(jù)中國藥學(xué)會對國內(nèi)藥物不良反應(yīng)病例分析，中藥不良反應(yīng)所占比例僅次于抗生素［4］。隨著國家食品藥品監(jiān)督管理局對中藥注射劑安全性再評價工作全面開啟，尋找并總結(jié)中藥注射液不良反應(yīng)的原因，對于指導(dǎo)藥品生產(chǎn)、臨床安全合理用藥具有十分積極的意義。

1 藥品自身原因

1.1 中藥化學(xué)成分復(fù)雜 中成藥的有效成分都是從天然的動植物及礦物中提取的，天然提取物成分復(fù)雜，又分為生物堿、黃酮、皂苷、蒽醌、木脂素、萜類、香豆素、有機酸、糖、氨基酸、多肽、揮發(fā)油、色素、樹脂等等不同種類。盡管中藥的化學(xué)研究已經(jīng)取得很多的相應(yīng)成果，但受于技術(shù)所限，仍有很多中藥所含化合物（比如極微量成分、新的碳架結(jié)構(gòu)）是我們未曾檢測或無法鑒別的。據(jù)不完全統(tǒng)計，目前列入國家標(biāo)準(zhǔn)的中藥注射劑有100多種，而其中大多為復(fù)方制劑。中藥復(fù)方在煎煮的過程中藥味與藥味之間往往會發(fā)生一系列變化，如新物質(zhì)的產(chǎn)生，原有物質(zhì)的消除，成分含量的增減等。臨床上用于治療休克、各類心腦血管疾病的生脈注射液，目前已被國家指定為急診科室的必備用藥，是由著名古方生脈散開發(fā)研制而成的。原方由人參、麥冬、五味子三味藥組成，夏云等［5］在進行其基礎(chǔ)研究--生脈散的復(fù)方化學(xué)動態(tài)變化時發(fā)現(xiàn)，將原方三味藥合并煎煮后煎煮液中有新的物質(zhì)5-羥甲基-2-糠醛產(chǎn)生，而單味人參、麥冬、五味子在煎煮前均不含該物質(zhì)。復(fù)方配伍過程中成分變化的不確定因素，使得復(fù)方化學(xué)成分更加復(fù)雜，研究難度也更大。

1.2 原料藥材差異 中藥材的質(zhì)量受眾多因素的影響，而產(chǎn)地是保證中藥材質(zhì)量的一個重要前提。歷代醫(yī)家都十分重視中藥的產(chǎn)地，早在《神農(nóng)本草經(jīng)》中就有：“土地所生，真?zhèn)侮愋隆钡恼撌觯肚Ы鹨矸健分懈小八幊鲋萃痢钡膶Ｕ摚⒘信e了519種中藥的產(chǎn)地分布。因此，是否“道地藥材”，直接影響藥材質(zhì)量乃至中藥成品制劑的質(zhì)量。在回顧2006年因為嚴(yán)重的不良反應(yīng)被國家緊急叫停的魚腥草注射液時發(fā)現(xiàn)，魚腥草原料藥材的差異極有可能是引起其不良反應(yīng)的原因之一。魚腥草為三白草科植物蕺菜Houttuynia cordata Thunb.的新鮮全草或干燥地上部分，其廣泛分布于長江流域以南，陜西、甘肅各地也有生長。魚腥草注射液系采用水蒸氣蒸餾法提取，主要有效成分為揮發(fā)油。研究表明，不同產(chǎn)地或相同產(chǎn)地不同居群的魚腥草中揮發(fā)油含量及抗炎作用均不同，且差異顯著［6-9］。與此同時，采收時間也可影響藥材質(zhì)量。吳彤等［10］在比較了夏季和秋季采收的魚腥草后發(fā)現(xiàn)，夏季采收魚腥草揮發(fā)油含量明顯高于秋季。陳勝璜等［11］又比較了從7月到11月份不同時期采收的魚腥草揮發(fā)油含量，結(jié)果7月到9月，揮發(fā)油含量呈下降趨勢，10月含量又上升達到最大，而后隨時間的推移，又呈下降趨勢，且隨著采收期不同，揮發(fā)油化學(xué)成分種類不同，同一種類含量也有變化。另外，炮制對藥材質(zhì)量也有一定影響。在研究以魚腥草鮮草和干草為原料生產(chǎn)的注射液的指紋圖譜后發(fā)現(xiàn)，鮮草和干草所制注射劑存在顯著差異，而該差異主要是由藥材的差異所導(dǎo)致［12］，說明注射液產(chǎn)品的成分變化受原藥材影響嚴(yán)重。在目前的中藥材市場上，以假充真、以次充好、摻假摻雜等現(xiàn)象也不容樂觀，因此造成的藥品質(zhì)量問題不容忽視［13］。

1.3 給藥途徑的特殊性 傳統(tǒng)的中藥服用方法以煎湯口服為主，經(jīng)典的中藥劑型有丸、散、丹、膏等。隨著現(xiàn)代中藥技術(shù)的發(fā)展，中藥的片劑、膠囊、顆粒、滴丸等口服制劑以及貼劑和軟膏等外用制劑相繼被開發(fā)。而中藥注射劑起步較晚，我國第一個中藥注射劑柴胡注射液于1941年研制成功，到七、八十年代，中藥注射液開始蓬勃發(fā)展［14］。口服給藥因為受消化道生理狀態(tài)、藥物性質(zhì)、食物等因素影響，吸收較慢［15］。藥物口服后由胃腸黏膜進行有選擇性地吸收，鞣質(zhì)、生物大分子等一些不能被吸收物質(zhì)的則經(jīng)腸道排出。被胃腸黏膜吸收的成分入血后，全部要通過門靜脈進入肝臟，經(jīng)肝臟代謝“解毒”即“首過效應(yīng)”，再由肝靜脈進入體循環(huán)，故口服給藥發(fā)生不良反應(yīng)的概率較低。相對而言，肌肉或皮下注射的注射局部和周圍毛細血管之間并沒有阻礙藥物吸收的屏障，而靜脈注射則直接進入血液，故吸收快，見效迅速，藥效強烈。可是，中藥注射液來自中藥提取物，中藥材成分的復(fù)雜性本身使得中藥注射液的成分復(fù)雜，蛋白質(zhì)、多肽、多糖復(fù)合物等一些大分子物質(zhì)作為完全抗原，可直接激活機體免疫系統(tǒng)導(dǎo)致過敏反應(yīng)［16］。在注射劑制備過程中加入的一些附加劑也可能導(dǎo)致過敏發(fā)生，有實驗研究表明常用作注射液助溶劑的吐溫-80是導(dǎo)致動物過敏反應(yīng)的原因之一［17］。

1.4 處方不合理 中藥注射劑普遍存在處方不合理的情況，并不是所有的處方都適合做成注射劑。注射劑因為直接入血，含有異種蛋白的動物藥如果制成注射劑，對人類而言，這些大分子物質(zhì)具有免疫原性，能激活機體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生過敏反應(yīng)，將會大大增加過敏反應(yīng)的幾率。上市有十余年之久的清開靈制劑，療效確切，在2003年曾被國家列為中西醫(yī)治療“非典”和清熱解毒類基礎(chǔ)用藥。清開靈處方是在安宮牛黃丸的基礎(chǔ)上改進制成的，主要成分有膽酸、珍珠母、豬去氧膽酸、梔子、水牛角、板藍根、黃芩苷、金銀花。但處方中含有的水牛角、珍珠母等來自動物的中藥所含異種蛋白，如果做成注射液直接入血，很容易發(fā)生抗原抗體反應(yīng)。有報道口服鹿茸尚且會引起過敏反應(yīng)［18］，而將鹿茸提取加工制成鹿茸精注射液，直接注射入人體，發(fā)生過敏反應(yīng)的風(fēng)險則進一步增加。石膏的主要成分為兩水合硫酸鈣，其本身的溶解性并不好，因來源于天然礦物，又易混雜有黏土、砂粒、有機物、硫化物等雜質(zhì)，對于含有此類礦物藥的處方是否適合做成注射液，也有待商榷。有的中藥注射劑處方藥味過多，如清熱解毒注射液處方由12味藥組成，成分過于復(fù)雜，給生產(chǎn)純化和質(zhì)量控制都造成一定困難。

2 生產(chǎn)質(zhì)量原因

2.1 生產(chǎn)控制 市面上由不同廠家生產(chǎn)的同一種產(chǎn)品，因為生產(chǎn)工藝等原因不同，質(zhì)量參差不齊現(xiàn)象嚴(yán)重。香丹注射液原名復(fù)方丹參注射液，是由丹參和降香兩味中藥制成的復(fù)方中藥注射液，臨床上廣泛應(yīng)用于心絞痛、心肌梗死、腦血栓、腦栓塞等病癥。目前香丹注射液采用的生產(chǎn)工藝主要是傳統(tǒng)的水提醇沉法，提取次數(shù)、提取時間、醇沉條件、調(diào)pH等因素均可造成產(chǎn)品成分差異。徐曼［19］等在對比了40個不同廠家生產(chǎn)的香丹注射液的指紋圖譜后發(fā)現(xiàn)，不同廠家的產(chǎn)品所含丹參酚酸類化學(xué)成分的數(shù)目和含量上存在顯著差異。佘永紅［20］對6個廠家生產(chǎn)的12批香丹注射液的可見異物進行了考察發(fā)現(xiàn)，有2個廠家生產(chǎn)的4個批號的可見異物不符合規(guī)定，不合格率占33%，其中某制藥股份有限公司出廠的產(chǎn)品可見異物不合格率為60%。可見異物是注射劑檢查的一項重要的指標(biāo)，人體微循環(huán)血管的直徑僅為7～12 μm，只單個排列的血細胞能通過，如果注射劑中存在可見異物，注射進入體內(nèi)就會形成藥源性疾病，如腦血栓、心肌梗死、肺肉芽腫，對人體產(chǎn)生危害［21］。注射劑中產(chǎn)生可見異物的原因復(fù)雜，安瓿的質(zhì)量、清洗過程、滅菌灌裝過程、制劑工藝、溫度環(huán)境變化、生產(chǎn)設(shè)備條件、人工檢驗的主觀判斷等因素都可以對其產(chǎn)生影響。此外，注射液的穩(wěn)定性也是一個重要方面。有些化合物本身性質(zhì)就不穩(wěn)定，放置即可發(fā)生氧化還原、分解、絡(luò)合等反應(yīng)引起化學(xué)成分的變化，其他如溫度、pH值、光照等也均可影響其穩(wěn)定性［22］。陳錦富等［23］經(jīng)考察發(fā)現(xiàn)溫度、光線、空氣以及酸堿度等對神昌注射液的穩(wěn)定性都有一定的影響，其中光線是神昌注射液穩(wěn)定性的最主要影響因素。而神昌注射液在95℃和酸性條件下（pH=4～6.5之間），經(jīng)GC-MS分析，有新化合物細辛醛與綿馬酚產(chǎn)生。除此之外，純化不完全，含有過多雜質(zhì)也是引起中藥注射液ADR的原因之一。

2.2 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 中藥注射液缺乏統(tǒng)一的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，目前已有的標(biāo)準(zhǔn)也不完善。我國現(xiàn)執(zhí)行的中藥注射劑研發(fā)規(guī)定要求：以凈藥材投料制成的中藥注射液中，可測成分必須達到總固體物的20%（靜脈注射液不低于25%）；以有效部位投料制成的中藥注射液中，可測成分必須達到總固體物的70%（靜脈注射液不低于80%）［24］。但不可測的那部分成分究竟是什么，無法得知，國家也沒有規(guī)定，是否對人體有害或有益均無從知曉。而已有的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)通常只對個別指標(biāo)性成分或有效成分進行定量定性，根本不足以保證中藥注射劑的安全。如舒血寧注射液是由銀杏葉提取物制成的中藥注射劑，據(jù)不完全統(tǒng)計，現(xiàn)在已鑒別銀杏葉提取物中至少140多種化合物，包括黃酮及其苷、黃酮醇及其苷、雙黃酮、黃烷醇和二氫黃酮醇、萜內(nèi)酯、酚酸、聚異戊烯醇、酚酸等多種成分［25］，目前的部頒標(biāo)準(zhǔn)僅對舒血寧注射液中銀杏內(nèi)酯A和總黃酮醇苷的含量進行規(guī)定，其余成分均未做要求。近年興起的指紋圖譜技術(shù)開始應(yīng)用于中藥注射液質(zhì)量控制，國家開展的科技攻關(guān)課題“70種中藥注射劑指紋圖譜研究及其技術(shù)平臺的建立”，對中藥注射液的質(zhì)量保障起了很大的推動作用。但這種技術(shù)在目前應(yīng)用還不成熟，雖然國內(nèi)已建立了72種中藥注射劑的指紋圖譜，但也只是試行，未全面推廣開來。

3 臨床使用原因

3.1 稀釋劑配伍 臨床上在使用2 mL至20 mL規(guī)格的注射液或粉針劑時，常使用稀釋劑先進行稀釋或溶解。常用的稀釋劑有0.9%氯化鈉注射液（NS）、5%葡萄糖注射液（5%GS）、木糖醇注射液等。在稀釋溶解過程中引發(fā)的注射劑配伍變化，往往也是引發(fā)不良反應(yīng)的重要原因之一。丁志敏［26］等對葛根素、丹參、刺五加、參麥注射液分別與5%GS和0.9%NS在常溫（20℃）和高溫（37℃）條件下配伍檢測其pH值和微粒變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)葛根素注射液與生理鹽水配伍時pH值下降較大，復(fù)方丹參注射液與葡萄糖配伍時pH值顯著下降，高溫條件下4 h內(nèi)隨著時間的增加，4種注射液微粒數(shù)均顯著增加，且超過藥典規(guī)定范圍。和可見異物一樣，微粒過多也會對人體產(chǎn)生危害，大于8 μm的微粒可沉積于肺部，小于8 μm的微粒會沉積在肝、脾及骨髓中，引起肉芽腫、水腫、靜脈炎、局部組織栓塞和壞死以及過敏等［27］。據(jù)報道，一例生前曾接受過4升靜脈滴注液的患者，死后尸檢發(fā)現(xiàn)肺部居然有5千多個肉芽腫［28］。

3.2 化學(xué)藥配伍 中西藥的聯(lián)合使用在臨床上已經(jīng)越來越普及，然而中藥和西藥分屬于兩個完全不同的醫(yī)療體系，中西藥配伍不當(dāng)時，會造成藥效降低，毒副反應(yīng)增加，甚至危及生命。主要成分為丹參和川芎的冠心寧注射液，臨床上用于治療冠心病和心絞痛。已有文獻報道，冠心寧注射液與喹諾酮類藥物如甲磺酸培氟沙星、環(huán)丙沙星、氟羅沙星、甲磺酸加替沙星、鹽酸左氧氟沙星等聯(lián)用時，會產(chǎn)生沉淀及渾濁，與甘草酸二銨和鹽酸罌粟堿配伍時，也產(chǎn)生渾濁［29］。清開靈注射液與青霉素G鉀、林可霉素、卡那霉素、慶大霉素、小諾新霉素、氟喹諾酮類抗生素及維生素B6等配伍也均可發(fā)生沉淀或渾濁［30］。輸液時產(chǎn)生的沉淀及渾濁不僅會堵塞輸液器，也會給患者心理造成恐慌，一旦進入人體，會引起嚴(yán)重不良反應(yīng)，嚴(yán)重者甚至造成死亡。調(diào)查分析顯示，清開靈注射液嚴(yán)重不良反應(yīng)病例中有81%存在合并用藥情況，8%存在多種藥品混合靜脈滴注的情況。程霞等［31］對其轄區(qū)內(nèi)的10種常用中藥注射液與化學(xué)藥物的配伍變化進行了抽查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)10種注射液在中西配伍時，均不同程度出現(xiàn)：含量降低、渾濁沉淀、溶液顏色改變、紫外吸收值降低、不溶性微粒劇增、藥理配伍禁忌等，這都給中藥注射液的臨床不良反應(yīng)埋下隱患。

3.3 滴注速度 靜脈滴注的速度也是需要引起重視的導(dǎo)致不良反應(yīng)的原因之一。靜脈的滴注速度應(yīng)該根據(jù)病人的病情、輸液總量、輸液目的以及藥物性質(zhì)等因素決定，如果滴注過快，藥物局部濃度過高，不溶性顆粒在毛細管內(nèi)聚積、堵塞易導(dǎo)致頭暈、疼痛、刺激性皮炎［32］。如靜滴氯化鉀時，若速度過快，會引起高血鉀，抑制心肌，使心臟停搏；靜滴生理鹽水時，若速度過快，加重腎臟負擔(dān)，腎功能不全者易引起高氯性的酸中毒。快速大量靜滴也會造成血容量增加，加重心肺負擔(dān)。但滴注過慢，造成輸液時間過長，不但給病人造成不適，對于稀釋后穩(wěn)定性不好的注射液，會產(chǎn)生pH值變化，微粒增加，氧化降解等等，增加不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險。有些藥物對滴速有明確的規(guī)定，例如痰熱清注射液要控制滴速在60滴/min以內(nèi)，葛根素注射液輸液速度在30滴/min以內(nèi)，清開靈注射液兒童以20～40滴/min為宜，成人可以提高到40～60滴/min等［33］，臨床使用上應(yīng)嚴(yán)格控制。

3.4 患者個體差異 患者與患者之間因為性別、年齡、體重、體質(zhì)各有差異，對藥物的反應(yīng)往往也具有個體差異。敏感體質(zhì)的人，即使在注射液各方面指標(biāo)都合格，嚴(yán)格控制輸液速度和用藥劑量的情況下，也會過敏甚至休克。有醫(yī)護工作人員在為因藥物過敏而辦理退藥手續(xù)的患者登記時發(fā)現(xiàn)，有近24%的患者有既往中、西藥過敏史，而醫(yī)生在給予中藥注射液處方時均未詢問患者既往過敏史［34］。

4 結(jié)語

近年來隨著中藥注射液不良反應(yīng)的頻繁發(fā)生，社會對中藥注射液的關(guān)注度也大大增加。導(dǎo)致中藥注射劑臨床不良反應(yīng)的原因很復(fù)雜，不良反應(yīng)的發(fā)生不僅僅是單個因素引起的。防止中藥注射液不良反應(yīng)的頻繁發(fā)生，光靠單方面的努力是很難達到的，國家監(jiān)管部門、醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)、研發(fā)人員、醫(yī)生、護士包括患者都有責(zé)任。如果能夠把所有可能引起中藥注射液不良反應(yīng)的因素影響都控制在最小，相信中藥注射液才能真正發(fā)揮其治病救人的功效。

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R944.1+1；R181.3+5

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1001-1528（2010）07-1207-04

2009-12-02

王燕（1985-），女，碩士研究生，研究方向：中藥復(fù)方藥效物質(zhì)基礎(chǔ)。Tel：13675118650 E-mail：littlekiky_0808@163.com