慢性酒精中毒患者胰島素抵抗與缺血性腦血管病的關系

全春花, 崔松彪, 樸虎男, 吳 光

酒精中毒(alcoholism)是引發腦血管病的重要原因之一。長期過量飲酒不僅導致酒精中毒、酒精性肝病的發生,同時也增加了肥胖、糖尿病、高脂血癥、高血壓的患病率,從而促進胰島素抵抗(insulin resistance,IR)的發生[1]。據國內外文獻報道[2],IR與腦血管病密切相關。瘦素(Leptin,LP)是一種主要由脂肪細胞合成分泌的蛋白類激素,是肥胖基因的表達產物。LP作為維持能量代謝平衡和脂肪容量的重要激素之一,參與機體能量的攝取、儲存和釋放,與糖代謝異常、脂代謝異常、胰島素抵抗等密切相關。本文研究了 54例慢性酒精中毒患者血清瘦素、胰島素水平,探討慢性酒精中毒患者存在 IR是否與引發缺血性腦血管病有關。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 病例組 54例,年齡 37～68歲,平均48.6±6.73歲。飲酒年限為 5～30年,平均 14.98±10.18年,每天平均飲白酒 75.69±84.95g。診斷均符合酒精所致精神障礙(參照中國精神障礙分類與診斷標準CCMD-3)的診斷標準。對照組:不飲酒的健康男性,體重相近,均為同期健康體檢者 33例,年齡 24～59歲,平均 34.12±10.11歲。

1.2 方法

1.2.1 標本采集 所有患者均在確診后未治療前和對照組在體檢后清晨空腹狀態下靜脈采血 3ml,標本采集后不加抗凝劑,以 3,000轉/分進行離心 5min,分離血清,一管留1ml置于-70℃低溫冰箱中保存待測瘦素、胰島素。另一管作為血清脂類檢測及血糖檢測。

1.2.2 血清瘦素、胰島素的檢測 瘦素、胰島素檢測采用放射免疫分析法(radio-immunity analysis,RIA),檢測試劑盒購自天津市天碩生物制品有限公司,嚴格按照使用說明書由專業人員操作。

1.2.3 血糖、甘油三酯、膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白由醫院檢驗科常規檢測。

1.2.4 胰島素敏感指數(insulin sesitivity index,ISI)的計算:血糖與胰島素乘積的倒數,并取自然對數。

1.2.5 飲酒量以每日酒精攝入量(g)作為評價指標,即每日含酒精飲料(ml)×酒精含量(%)×0.8。

1.2.6 統計學處理 采用SPSS17.0軟件包建立數據庫并進行統計分析,計量資料采用均數 ±標準差表示,多組間比較采用方差分析,兩組比較用t檢驗,計數資料采用 χ2檢驗。以P＜0.05作為差異有統計學意義的判定標準。

2 結 果

2.1 兩組生化及臨床指標比較 酒精中毒組血清 LP、FPG、TC、SBP均高于對照組,比較有顯著性差異(P＜0.01)。酒精中毒組 ISI、HDL均低于對照組,比較有顯著性差異(P＜0.001)。酒精中毒組 INS、TG、LDL、DBP高于對照組,但比較無顯著差異(見表1)。

2.2 酒精中毒各飲酒年限組 LP、INS、ISI比較 酒精中毒組患者隨著飲酒年限的增加,血清 LP、INS水平增加,ISI值降低。4組間ISI比較有顯著性差異(P＜0.01)。酒精中毒飲酒 5～10年組、酒精中毒飲酒 10～20年組、酒精中毒飲酒 20～30年組與對照組 ISI比較均有顯著差異(P＜0.05)(見表2)。

2.3 酒精中毒 CT異常組、酒精中毒CT正常組、對照組LP、INS、ISI比較 3組間血清 LP、ISI比較均有顯著差異(P＜0.05);INS比較無顯著差異(P＞0.05)。酒精中毒 CT異常組、酒精中毒CT正常組與對照組血清LP比較均有顯著差異(P＜0.05)。酒精中毒 CT異常組、酒中毒 CT正常組與對照組 ISI比較均有顯著差異(P＜0.01)(見表3)。

表1 酒精中毒組與對照組生化及臨床指標比較±s)

表1 酒精中毒組與對照組生化及臨床指標比較±s)

INS、TG取以 10為底的對數值,酒精中毒組與對照組比較*P＜0.01,**P＜0.001

LP(ng/ml)INS(uIU/ml)FPG(mmol/L)TC(mmol/L)TG(mmol/L)LDL(mmol/L)HDL(mmol/L)ISI SBP(mmHg)DBP(mmHg)4.74±2.12*0.67±0.286.22±1.26**4.87±1.11*1.04±0.282.77±0.630.77±0.23**0.04±0.02**135.1±19.9*84.1±12.24.27±0.940.59±0.304.34±0.374.16±0.621.01±0.332.65±1.011.60±0.730.07±0.04117.8±14.783.0±11.0

3 討 論

慢性酒精中毒是長期過量飲酒導致的以神經精神障礙為主、伴有多臟器損害的中毒性疾病。過量飲酒可增加胰島素抵抗。胰島素抵抗(IR)是指機體對胰島素敏感性降低,胰島素介導葡萄糖代謝能力下降、進而導致胰島素代償性升高的一種機體狀態,是心腦血管疾病的危險因素之一[3]。瘦素(Leptin,LP)是一種主要由脂肪細胞合成分泌的蛋白類激素,是肥胖基因的表達產物,可對胰島素釋放、葡萄糖、脂肪代謝等產生影響。已有研究證實[4],瘦素水平與胰島素抵抗密切相關,是獨立于其他危險因素之外的促進卒中發病的危險標志物。

表2 酒精中毒各飲酒年限組 LP、INS、ISI水平比較±s)

表2 酒精中毒各飲酒年限組 LP、INS、ISI水平比較±s)

INS取以 10為底的對數值*P＜0.05

酒精中毒飲酒 5～10年組酒精中毒飲酒 10～20年組酒精中毒飲酒 20～30年組對照組171918334.35±2.134.44±1.735.46±2.124.27±0.940.62±0.200.65±0.320.71±0.280.59±0.300.04±0.03*0.04±0.02*0.04±0.01*0.07±0.04

表3 酒精中毒 CT異常組、酒精中毒 CT正常組、對照組 LP、INS、ISI水平比較±s)

表3 酒精中毒 CT異常組、酒精中毒 CT正常組、對照組 LP、INS、ISI水平比較±s)

INS取以 10為底的對數值*P＜0.05,**P＜0.01

酒精中毒 CT異常組酒精中毒 CT正常組對照組2826334.95±1.92*4.45±2.03*4.27±0.940.69±0.290.65±0.260.59±0.300.04±0.03**0.04±0.02**0.07±0.04

飲酒是誘導 IR的獨立危險因素之一。酒精中毒患者的IR可能與以下幾個因素有關:(1)飲酒容易引起肥胖,特別是中心性肥胖。肥胖尤其是中心性肥胖能夠促進炎性反應的發生并且與 IR相關[5]。(2)飲酒可引起高血壓。飲酒過量與高血壓患病率存在著明顯的正相關;隨著飲酒量的增加,收縮壓和舒張壓也逐漸增高,尤其以收縮壓升高為顯著[6]。本研究發現,酒精中毒組高血壓發病率高于對照組,且以收縮壓升高為主。(3)飲酒引起血脂異常。慢性酒精中毒可使肝臟發生脂肪變性,從而導致脂肪代謝紊亂產生繼發性高脂血癥。此外,長期飲酒必然引起食欲減退,進食差,導致營養不良,使身體皮下、大網膜等處的脂肪組織大量分解,致血液中脂肪酸增加,導致血脂增高[7]。

本研究發現酒中毒組TG、TC及 LDL高于對照組,HDL低于對照組。(4)重度飲酒可降低胰島素敏感性。研究表明[8],偶爾飲酒或適度飲酒可增加胰島素敏感性,對 2型糖尿病和心腦血管疾病發生有保護作用,而重度飲酒可增加IR、并使血壓和空腹血糖上升,導致心腦血管疾病和糖尿病發生。有研究發現,與其他飲酒方式相比,過量飲酒及經常酗酒者發生 IR的風險顯著增高[9]。本研究發現酒中毒組的血清 LP水平高于對照組,并且與飲酒年限呈正相關,與 ISI值呈負相關。提示長期飲酒是通過降低胰島素敏感性、參與IR的發生。

研究顯示,血瘦素水平增高通過影響胰島素敏感性參與動脈粥樣硬化發生發展與腦梗死發病有關[3]。飲酒可損害多種胰島素靶器官的胰島素敏感性[10]。本研究發現,酒中毒合并腦卒中組血清 LP水平顯著高于對照組,且與ISI呈負相關。瘦素通過多種途徑參與了動脈粥樣硬化的形成,其機制有以下幾個方面:(1)瘦素可提高內皮細胞活性氧(Reactive oxygen species,ROS)的含量,且與劑量呈正相關。過量的ROS破壞血管內環境的穩定,引起內皮細胞的功能紊亂。(2)在動脈粥樣硬化損傷處,瘦素與瘦素受體結合激活酪氨酸激酶信號傳遞系統,誘導巨噬細胞或泡沫細胞表達血管內皮生長因子。該因子能促進血管炎性細胞在動脈粥樣硬化損傷處聚集,并刺激新血管形成,導致管壁硬化、管腔狹窄、血管內皮功能失調。(3)瘦素可顯著提高巨噬細胞內激素敏感脂酶的活性,使巨噬細胞內出現脂代謝紊亂、膽固醇堆積,促進泡沫細胞產生,進一步破壞血管內皮和影響血管內皮功能,加速動脈粥樣硬化的進展。(4)瘦素可增加纖溶酶原激活抑制因子 1(plasminogen activator inhibitor-1,PAI-1)的濃度,PAT-1是抗纖溶物質,可引起局部纖溶減弱,促進動脈粥樣硬化及血栓形成。(5)血小板上有長型瘦素受體的表達。瘦素對血小板的聚集作用呈濃度依賴性,說明高濃度瘦素是血栓形成的危險因素[4]。(6)瘦素濃度與頸動脈內中膜厚度呈正相關,且血管病變程度越重,瘦素水平越高。瘦素可能通過改變動脈壁厚度,降低血管收縮性,加重血管內皮功能損傷。

本研究顯示酒精中毒患者的瘦素水平與 IR密切相關。酒精中毒患者血瘦素水平增高,并通過降低胰島素敏感性參與IR的形成而與缺血性腦血管病相關聯。IR可能是酒精中毒患者并發缺血性腦血管病的又一特征,且在其發病中起重要作用。

[1] 王曉茜,王 森,辜 燕,等.酒精性脂肪肝患者胰島素抵抗及相關代謝的研究[J].西部醫學,2007,19(6):1049-1050.

[2] 樸明淑,史壯宏.胰島素抵抗和中青年腦血管病的關系[J].中風與神經疾病雜志,2005,22(4):350-352.

[3] 張穎冬,茅新蕾.瘦素及瘦素受體與缺血性腦血管病的相關研究[J].卒中與神經疾病雜志,2006,13(2):82-86.

[4] 王 雁,宋敬卉,李培媛.青年缺血性腦卒中患者血清瘦素和胰島素水平的測定[J].中風與神經疾病雜志,2008,25(4):456-458.

[5] Hotamisl Ligil GS.Inflammation metabolic disorders[J].Nature,2006,444(7121):860-867.

[6] 董建偉,陣嘉峰.慢性酒精中毒與腦血管病[J].中國卒中雜志,2007,2(8):710-714.

[7] 趙 麗,韓 威,王 靖,等.慢性酒精中毒與腦血管疾病[J].中風與神經疾病雜志,2005,22(5):447-448.

[8] 范建高,朱 軍.飲酒與代謝綜合征[J].國外醫學內分泌學分冊,2004,24(6):370-372.

[9] Fan AZ,Russell M,Naimi T,et al.Patterns of alcohol consumption and the metabolic syndrome[J].J Clin Endocrinol Metab,2008,93(10):3833-3838.

[10] Zhang Y,Scarpace PJ.The role of leptin in leptin resitance and obesity[J].Physiol Behav,2006,88(6):249-256.