糖尿病的藥物治療進展

趙炳康

（昭通市第一人民醫院藥劑科，云南 昭通 657000）

糖尿病是由于胰島素分泌不足，胰島素作用減弱或胰島素抵抗所致的一種慢性代謝性內分泌疾病，發生糖、脂肪和蛋白質代謝紊亂，出現以慢性高血糖為主要表現的臨床綜合征。隨著社會經濟的發展，生活方式的都市化、西方化，患糖尿病的人越來越多，糖尿病已成為危害人類健康的第三大疾病，僅次于心腦血管疾病和腫瘤。糖尿病的危害在于長期高血糖所導致的各種慢性并發癥，而嚴格控制血糖能有效控制和減少這些慢性并發癥，近年來用于臨床的糖尿病藥物逐漸增多，治療理念日趨更新，現就臨床如何合理選用降糖藥物，作一綜述。

1 1型糖尿病的藥物治療

1型糖尿病主要是胰島β細胞破壞，使胰島素分泌絕對不足所致。這類病人在飲食控制和運動療法的基礎上，需終身應用胰島素替代治療，以維持殘存的β細胞功能。口服輔助治療可選用α-糖苷酶抑制劑（阿卡波糖）、雙胍類（二甲雙胍）。1型糖尿病患者因本身胰島素分泌極少或枯竭，故不宜聯合應用促胰島素分泌藥，如磺酰脲類促胰島素分泌劑、非磺酰脲類促胰島素分泌劑、胰島素增敏劑。

2 2型糖尿病的藥物治療

外周胰島素抵抗和β細胞胰島素分泌缺陷是2型糖尿病發病機制的兩個基本環節，由于遺傳與環境因素相互作用致使β細胞胰島素分泌缺陷和外周組織對胰島素的敏感性下降（胰島素抵抗），使胰島素分泌呈相對不足而發病。當糖尿病確診時，患者的平均β細胞功能已經喪失了一半，如果單靠控制飲食和鍛煉，每年β細胞功能還會減少4%[1]，因此，盡可能保持和延長尚存的β細胞功能是糖尿病患者進行藥物治療的主要手段。用藥圍繞著促進胰島素的分泌，促進組織對胰島素的利用，改善組織對胰島素的抵抗性上。

2.1 磺酰脲類

本類藥能刺激胰島β細胞分泌胰島素，加強胰島素與受體結合，增加周圍組織對胰島素的敏感性，降低空腹血糖。其降糖作用有賴于尚存的相當數量的（30%以上）有功能的胰島β細胞。可作為那些并非很胖的2型糖尿病病人的一線治療藥物。主要適應證是：2型糖尿病飲食控制和體育鍛煉不能使血糖良好控制者。如已用胰島素治療，其每日用量在20～30單位以下者，可改用磺酰脲類藥物。臨床常用的有格列本脲(優降糖)、格列吡嗪（美吡達）、格列齊特（達美康），格列喹酮（糖適平）和格列美脲（亞莫利）。英國前瞻性糖尿病研究表明，在磺酰脲類藥物治療的第一年可使β細胞功能增高25%～30%，以后大約經過6年的治療后，β細胞功能水平逐漸降低，并達到基礎水平[2]。優降糖是目前降糖作用最強的一個磺脲類藥物，但由于其作用時間長達20～ 24 h，易在體內蓄積而導致低糖反應，特別對老年糖尿病病人，故現在已不作為一線藥物。格列吡嗪屬短效磺脲類，作用較強，服藥后1～ 2 h達到高峰血濃度，一般每日服用3次，但在血中持續時間也有12～14 h，80%經腎排泄，長期應用也應注意低血糖反應，其控釋制劑瑞易寧作用溫和，24 h穩定有效，每日只需服用一次，方便上班病人。格列喹酮也屬短效磺脲類藥物，其作用溫和，有效作用時間4～6 h，需每日3次餐前口服，它的優點是95%自膽汁隨大便排泄，對腎臟影響最小，因此，適合輕度腎功能損害或中老年糖尿病病人。格列齊特吸收達峰時間較慢，一次服藥有效作用持續10～15 h，大多數病人服用兩次即可，也比較方便，且該藥有抗凝、改善微循環作用，對糖尿病的血管病變有一定的保護作用。格列美脲是第三代磺酰脲類，其耐受性良好，不良反應發生率較低，是唯一被FDA認可的可與胰島素合用的磺脲類降糖藥[3]。應注意的是：所有磺類藥物都能引起低血糖，對老年人和腎功能不全者，格列喹酮更為合適。本類藥宜餐前0.5 h服用療效最好，因為服后1.5 h藥效最強，而餐后1h血糖最高，兩個高峰重疊就可以取得較好療效。本類藥物禁用于：①1型糖尿病病人；②2型糖尿病合并嚴重感染者；③酮癥酸中毒；④高滲性昏迷；⑤進行大手術；⑥伴肝腎功能不全；⑦合并妊娠。

2.2 雙胍類

雙胍類不降低正常血糖，對正常人無降糖作用。其降血糖作用不依賴正常的胰腺功能和胰島素的β細胞，而是增加外周組織對葡萄糖的攝取，抑制肝糖原異生，抑制胃腸道吸收葡萄糖，增加胰島素與受體的結合能力，增加胰島素的敏感性，降低血漿中胰高血糖素水平，促進肌肉等外周組織攝取葡萄糖。所以，準確地說，雙胍類藥物是抗糖尿病藥而不是降血糖藥。研究表明，對1型糖尿病二甲雙胍可以與胰島素治療起協同作用，減少25%～ 50%的胰島素用量[3]。雖然治療2型糖尿病的新藥層出不窮，但最近美國約翰－霍普金斯大學醫學院的一項薈萃分析得到這樣的結論：廣泛應用的第二代磺脲類降糖藥物和二甲雙胍對血糖的控制和降低心血管疾病危險率的效應并不亞于近年來出現的各類新藥。糖尿病患者體內缺乏胰島素或胰島素作用減弱時，脂肪組織中的脂蛋白脂肪酶活性顯著降低，使甘油三酯的清除發生障礙，導致糖尿病性高甘油三酯血癥，并引起低密度脂蛋白升高及高密度脂蛋白膽固醇降低，糖尿病所致的脂代謝異常是導致動脈粥樣硬化、冠心病、腦血管病發生的主要危險因素之一。流行病學研究還顯示，糖尿病患者約50%合并脂肪肝。二甲雙胍能降低體重，增加胰島素的敏感性，降低總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇以及甘油三酯水平，還可使高脂血癥和肥胖患者引起的脂肪肝縮小[4]，具有血管保護作用，從而達到防治心血管并發癥的目的，單獨應用不會引起低血糖，是肥胖或超重的2型糖尿病患者的第一線用藥，尤其是伴有胰島素抵抗和高胰島素血癥的糖尿病病人，亦適用于糖尿病伴高脂血癥或脂肪肝患者。

雙胍類常見的不良反應是胃腸反應，表現為口干，金屬味、厭食、惡心等，進餐時服藥及小劑量開始可減輕這些不良反應，較嚴重的不良反應是可能引起乳酸中毒的危險，特別是對存在低氧狀態的病人。雙胍類大劑量應用可損害肝腎功能，故禁用于肝腎功能不全、敗血性休克或大手術病人，如用藥過程中血肌酐水平升高，應予停藥。對老年患者應小心使用。另外，偶有過敏反應，表現為皮膚紅斑、蕁麻疹等。

2.3 α-葡萄糖苷酶抑制藥

本類藥有阿卡波糖和伏格列波糖，其作用機制有別于其他降糖藥物，既不促胰島素分泌，又非直接針對胰島素抵抗，而是通過競爭性抑制小腸刷狀緣的近腔上皮細胞的α-葡萄糖苷酶活性，降低消化多糖和蔗糖的速度，延緩碳水化合物的吸收，延遲并減低餐后血糖升高，降低餐后血糖水平，尤其適用于空腹血糖正常而餐后血糖明顯升高者，對以碳水化合物為主要飲食成分者（如中國人）效果較佳。近年來的研究表明，它能使糖耐量減低者的糖耐量恢復正常，因此可以延遲向糖尿病的進展，已被批準用于糖尿病的預防及糖耐量受損。在脂肪組織中，阿卡波糖能降低脂肪組織的體積和重量，減少脂肪生成和脂肪酸代謝，降低體脂和血甘油三酯水平。單用α-葡萄糖苷酶抑制藥不會發生低血糖，但在和磺脲類或胰島素合用時如出現低血糖應口服葡萄糖或靜脈注射葡萄糖，而進食雙糖或淀粉類食物無效。用藥期間應限制單糖的攝入量。

阿卡波糖必須與進餐的第一口飯同時嚼碎服下，其主要不良反應為胃腸道反應，如腹脹、腹瀉、腸鳴音亢進，排氣增多等，有胃腸功能障礙者如消化不良、結腸炎、慢性腹瀉等忌用，肝功能不正常者慎用，不宜用于孕婦，哺乳期婦女及18歲以下兒童。

2.4 胰島素增效藥

噻唑烷二酮類藥物（列酮類）能增加脂肪組織及肌肉組織對葡萄糖的攝取和氧化，增加糖原及脂肪合成，減少肝糖原輸出及糖原分解，降血糖、降血脂、降低基礎胰島素水平，增加胰島素效應，故又名胰島素增敏藥。這類藥主要適用于有胰島素抵抗的2型糖尿病病人和肥胖者，糖耐量減低或無糖尿病但有胰島素抵抗的肥胖者，鑒于胰島素增敏劑可降低血清血管細胞黏附分子（VCAM-1）水平，改善異常類脂代謝，抑制總膽固醇的吸收，降低血脂水平和類脂蛋白的比例，減緩糖尿病伴血管病變、糖尿病腎病的發生率，減少心血管危險因素，及延緩疾病進程的作用[5]，因此，近年來，在臨床診療中，文迪雅(羅格列酮片)及其復方制劑被廣泛并優先用于肥胖體型的2型糖尿病患者。但文迪雅2000年被首次批準上市以來，就被認為具有液體潴留和增加心衰的風險，其心血管安全性一直處于被評估中。目前，已積累的數據支持羅格列酮可增加心血管風險這一結論。近期，歐洲藥品管理局已建議暫停羅格列酮及其復方制劑的上市許可，文迪雅將在今后數月內從歐盟退市。而首先在美國上市的本類藥品曲格列酮也因嚴重的肝損害而被停止使用。目前建議本類藥品僅用于那些其他藥品不能控制病情的2型糖尿病患者。

本類藥宜進餐時服用，其不良反應主要有：肝功能異常，體重增加，水腫、液體潴留，頭痛、乏力、腹瀉，貧血和紅細胞減少等，不適于有下列情況的病人：①有活動性肝病或轉氨酶增高的糖尿病病人；②有嚴重充血性心力衰竭，全身水腫的糖尿病病人；③有腎病綜合征，嚴重浮腫的糖尿病病人；④伴有其他嚴重的心、肝、腎疾病的糖尿病或肥胖病人。

2.5 非磺脲類口服胰島素分泌促進藥

新的胰島素促分泌劑在結構上是苯甲氨酸衍生物，因藥名的最后都帶有“列奈”兩字，可簡稱為列奈類。瑞格列奈（諾和龍）1998年作為“第一個餐時血糖調節劑”上市，它是一種促胰島素分泌劑，最大的優點是促進糖尿病患者胰島素生理性分泌曲線的恢復，低血糖較磺脲類藥物少見。口服給藥后迅速經胃腸道吸收入血，15 min起效，1 h達峰值濃度。主要用于控制餐后血糖水平，進餐之前口服即可，不必提前半小時，適用于空腹和餐前血糖水平正常但餐后血糖高的病人，常見于早期2型糖尿病和年長的患者。因其作用機制與磺酰脲類藥物類似，對磺脲類藥敏感性差或效果不佳者，不推薦使用，與磺脲類藥不可聯合應用。

2.6 胰島素

胰島素是一種由胰腺中胰島β細胞分泌的，分子量為56 000的酸性蛋白質，含51個氨基酸，由A、B兩條多肽鏈組成，其間通過兩個二硫鍵以共價鍵相聯。藥用胰島素由豬、牛胰腺提取，豬胰島素僅一個氨基酸與人胰島素不同，而牛胰島素分子結構中有三個氨基酸與人胰島素不同，人胰島素因為和人體自身分泌的胰島素結構完全相同、純度高、局部過敏反應少、血糖控制穩定、不產生胰島素抗體，所以它更優于動物胰島素。胰島素治療后最常見的不良反應是低血糖，與劑量過大或飲食失調有關。胰島素按作用長短分為短效、中效、長效。短效胰島素是唯一能靜脈注射的胰島素制劑，靜脈注射能使血糖迅速下降，一般給藥后20～30 min血糖降到最低點，中效胰島素及長效胰島素成分相近，均為混懸液，二者區別在于長效胰島素精蛋白含量高于胰島素。在以下情況時必須用胰島素：①1型糖尿病病人因β細胞被大量破壞，體內胰島素缺乏，必須注射胰島素。②妊娠糖尿病或糖尿病妊娠及分娩。③全胰腺切除引起的繼發性糖尿病。④2型糖尿病病人有以下情況時：飲食及口服降糖藥物治療血糖控制不佳；出現糖尿病急性并發癥，如酮癥酸中毒，高滲性昏迷；有嚴重糖尿病慢性并發癥，如腎臟病變（III期以后）、神經病變、急性心肌梗死、腦血管意外（卒中）、肝腎功能不全、消耗性疾病，消瘦；合并其他應激狀態，如重癥感染、創傷、大手術等。對于2型糖尿病患者，為了預防糖尿病并發癥的發生，應該在適當的時機將口服降糖藥治療改為胰島素治療，遺憾的是人們很難把握住這個時機，往往遲于應該改換的時間，根據美國糖尿病協會（ADA）的建議，HbA1C的目標值應低于7%，就是說，如果通過改變生活方式和口服降糖藥治療，HbA1C濃度仍＞6.5%（或7%），就可以開始改為胰島素治療。胰島素是一種促進能量儲存和機體生長的物質，胰島素缺乏越明顯，越不容易儲存能量，人就會消瘦，反之，胰島素抵抗明顯，血中胰島素水平較高，就容易發胖。糖尿病患者的胖瘦與胰島素敏感性及血中胰島素水平有一定關系，雖然不是絕對的，但可作為醫生選擇治療方案的參考，胖人多首選口服藥，特別是二甲雙胍治療或與其他藥合用；而瘦人一般首選磺脲類或胰島素治療。

持續皮下胰島素注射（CSII）治療是目前最符合生理狀態的胰島素給藥方法，它采用基礎量與餐前量相結合的給藥方式，模擬生理性胰島素分泌模式，持續24 h基礎輸注量及餐前給予追加釋放量，可在短期內獲得理想的血糖控制，逆轉高血糖的毒性作用。國外報道CSII治療的多數糖尿病患者平均血糖水平與HbA1C略低于或相似于多次皮下注射方法，而低血糖事件發生率顯著降低，CSII治療與多次皮下注射胰島素相比，血糖控制更理想，所需胰島素量更少，同時CSII可避免多次皮下注射胰島素所致皮下胰島素“儲存池”，增加胰島素治療的安全性。近年來，利用重組DNA技術，通過對人胰島素的氨基酸序列進行修飾生成的，可模擬正常胰島素分泌和作用的胰島素類似物已廣范用于臨床，它們具有與普通胰島素不同的結構、理化性質和藥動學特征，如門冬胰島素和賴脯胰島素為超短效胰島素類似物，其優點是和正規胰島素相比更加符合胰島素的生理分泌模式，餐前注射吸收迅速，皮下吸收較人胰島素快3倍，持續時間短，能更加有效地控制餐后血糖并減少低血糖的發生。其次是用藥時間靈活，餐前或餐后立刻給藥可以到達與餐前30分鐘注射正規胰島素相同的降血糖效果，有利于提高患者的依從性，通常與中效或長效胰島素合并使用[6]。超長效的胰島素類似物有甘精胰島素和地特胰島素，甘精胰島素在中性pH液中溶解度低，在酸性（pH=4）注射液中完全溶解，注入皮下組織后酸性溶液被中和，形成細微沉淀物持續釋放少量甘精胰島素，其降糖效果可持續24 h且無峰值出現，每日傍晚注射一次，可滿足糖尿病患者的基礎胰島素需要量。

2.7 其他新型降血糖藥

隨著人們對糖尿病及新型降血糖藥研究的不斷深入，某些作用于新靶分子降血糖藥已經上市，為糖尿病患者的治療提供了更新的用藥選擇。

2.7.1 以胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）為作用靶點的藥物 胰高血糖素樣肽-1（glucagons-like peptide 1，GLP-1）是一種腸促胰素，由腸道L細胞分泌。GLP-1由胰高糖素原基因表達，此基因在胰島A細胞的主要表達產物是胰高血糖素，而在腸黏膜L細胞表達的為GLP-1。GLP-1的主要藥理作用為：①以葡萄糖依賴的方式作用于胰島β細胞，促進胰島素基因的轉錄，使胰島素的合成和分泌增加；②刺激β細胞的增殖和分化，抑制凋亡，增加胰島β細胞的數量；③強烈抑制胰島A細胞的胰高血糖素分泌；④促進胰島D細胞生長抑素分泌，而生長抑素又作為旁分泌激素參與抑制胰高血糖素的分泌；⑤抑制食欲與攝食；⑥延緩胃內容物排空等。但GLP-1在體內可迅速被二肽基肽酶 IV(dipeptidyl peptidase IV，DPP-IV)降解而失去生物活性，t1/2不到2 min[7]，大大限制了臨床應用。依克那肽（exenatide）是最近研制成功并獲準上市經注射用藥的長效GLP-1受體激動劑，該藥能在不引起低血糖和增加體重風險的基礎上治療2型糖尿病。目前應用依克那肽的適應證是采用二甲雙胍、磺酰脲類制劑或兩種藥物聯合治療達不到目標血糖水平的患者，同類藥物還有口服DPP-IV抑制劑Sitgliptin Phosphate。

2.7.2 胰淀粉樣多肽類似物 醋酸普蘭林肽（pramlineide acetate）是胰淀粉樣多肽（胰淀素、淀粉不容素）的一種合成類似物，與內源性胰淀粉樣多肽有著相同的生物學功能，是繼胰島素之后第二個獲準用于治療1型糖尿病的藥物，主要用于1型和2型糖尿病患者胰島素治療的輔助治療，但不能替代胰島素。研究證實，普蘭林肽可以延緩葡萄糖的吸收，抑制胰高血糖素的分泌，減少肝糖生成和釋放。

2.7.3 升高血糖激素的拮抗劑

2.7.3.1 淀粉不溶素拮抗劑 環格列酮，Ac-253等。

2.7.3.2 胰升血糖素拮抗劑 如1-α-三硝酚組氨酸，12-高精氨酸胰升血糖素和des-His（Glu9）-CG酰胺等[8]。

2.7.4 其他 如釩化合物、吡喃酮衍生物、硫必利等。

3 小結

糖尿病的治療應采用綜合治療原則，在病人教育、飲食調整、控制體重、監測尿糖和血糖，體育鍛煉的基礎上，應用胰島素或口服降糖藥物治療，是控制糖尿病的主要手段。糾正高血糖以防止糖尿病的慢性并發癥，延長患者壽命，提高患者生活質量，是糖尿病治療的主要目的。為此，應爭取使血糖在全部時間內維持在正常范圍，并使代謝途徑恢復正常。病情得到良好控制的基本標準為：空腹和餐后血糖正常或接近正常；糖化血紅蛋白和糖化血清蛋白正常；血脂正常；血液流變學指標正常；沒有急性代謝性合并癥；體重穩定；使患者保持較正常的生活和工作能力。

[1]吳笑春.2型糖尿病、胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷的治療[J].中國藥師，2004，7（2）：91-93.

[2]吳笑春.2型2型糖尿病、胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷的治療（續）[J].中國藥師，2004，7（3）：178-180.

[3]杜佐華，陳建國.糖尿病的藥物治療（下）[J].中國藥師，2008，11（7）：786-788

[4]王士才，蘭水中，林莉萍.常見病專家經典處方[M].2版.北京：人民軍醫出版社，2009.

[5]張石革.社區醫師常用處方集[M].北京：北京科學技術出版社，2009.

[6]陳新謙，金有豫，湯光.新編藥物學[M].16版.北京：人民衛生出版社，2007.

[7]楊寶峰，蘇定馮，周宏灝.藥理學[M].7版.北京:人民衛生出版社，2008.

[8]劉芳，姚慶姑.專家解答糖尿病[M].上海：上海科學技術文獻出版社，2006.