緩釋氟尿嘧啶術(shù)中植入治療食管癌的臨床研究

龐文廣，葉 敏，伍碩允，龐景灼

(江門市中心醫(yī)院胸外科，廣東 江門 529030)

食管癌是我國(guó)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，治療上多采用手術(shù)為主的綜合治療。術(shù)后常規(guī)化療效果并不十分理想，且有嚴(yán)重的毒副作用[1-2]。術(shù)后復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率較高，是術(shù)后死亡的主要原因，而復(fù)發(fā)的主要原因多是由于術(shù)中未完全清除肉眼無(wú)法分辨的微小病灶。新型緩釋制劑氟尿嘧啶(中人氟安)的研制成功，有望成為新的治療手段。術(shù)中植入緩釋氟尿嘧啶可針對(duì)切除區(qū)域和局部淋巴結(jié)中無(wú)法分辨的微小病灶，并使局部長(zhǎng)時(shí)間保持高藥物濃度，在殺滅殘存的癌細(xì)胞的同時(shí)，最大限度的減少化療藥物的全身毒副作用[3]。我院自2008年1月至2009年3月，采用術(shù)中局部植入緩釋氟尿嘧啶的方法，對(duì)食管癌術(shù)中植入該藥物的早期區(qū)域性化療安全性及對(duì)術(shù)后局部復(fù)發(fā)率的影響進(jìn)行初步評(píng)估。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇江門市中心醫(yī)院2008年1月至2009年3月60例行根治術(shù)的食管癌患者，隨機(jī)分為治療組（術(shù)中植入緩釋氟尿嘧啶）和對(duì)照組（無(wú)植入緩釋氟尿嘧啶），每組均為30例。治療組年齡55-68歲（中位年齡62歲），男24例，女6例；對(duì)照組年齡56-69歲（中位年齡64歲）歲，男25例，女5例。兩組在年齡、性別上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法 緩釋氟尿嘧啶（商品名：中人氟安）規(guī)格為0.1 g。所有患者術(shù)前經(jīng)常規(guī)系統(tǒng)檢查，無(wú)手術(shù)禁忌證。患者按常規(guī)行根治性手術(shù)，術(shù)后病理確診為食管癌，而且切緣陰性。治療組在手術(shù)結(jié)束前將緩釋氟尿嘧啶植入瘤床、可能有淋巴轉(zhuǎn)移的區(qū)域和可疑亞臨床腫瘤病灶區(qū)域，劑量為15 mg/kg，并表面噴灑生物蛋白膠固定。植入范圍距吻合口至少3 cm以上[4]，以避免化療藥物對(duì)吻合口的愈合產(chǎn)生影響。對(duì)照組行根治性手術(shù)后不植入藥物。所有患者術(shù)后均予常規(guī)輔助靜脈化療。

1.3 近期觀察指標(biāo) 術(shù)后10 d連續(xù)觀察緩釋氟尿嘧啶對(duì)手術(shù)可能造成的不良影響，包括:術(shù)后并發(fā)癥（胸腹腔出血、胸腹腔感染、吻合口瘺、腸梗阻、胸腔引流管拔管延遲）和化療全身不良反應(yīng)（白細(xì)胞下降、肝腎功能損害、骨髓抑制、發(fā)熱）以及嘔吐、腹痛等不良反應(yīng)。

1.4 遠(yuǎn)期觀察指標(biāo) 所有患者出院后均在術(shù)后1年內(nèi)和（或）1年后行胸部CT及胃鏡檢查，觀察是否局部復(fù)發(fā)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 各組統(tǒng)計(jì)資料用SPSS軟件分析，用卡方檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 近期觀察指標(biāo)結(jié)果 治療組與對(duì)照組均未出現(xiàn)胸腹腔內(nèi)出血、傷口感染、吻合口瘺、腸梗阻并發(fā)癥，術(shù)前及術(shù)后復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能，均未見(jiàn)明顯骨髓抑制和肝腎功能損害。不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為術(shù)后發(fā)熱、輕度白細(xì)胞下降，肝腎功能輕度受損、胸腔引流管拔管時(shí)間長(zhǎng)（大于1周）、嘔吐。近期觀察指標(biāo)結(jié)果見(jiàn)表1。

2.2 遠(yuǎn)期觀察指標(biāo)結(jié)果 所有患者出院后均在術(shù)后1年內(nèi)或1年后行胸部CT及胃鏡檢查，結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 兩組不良反應(yīng)和遠(yuǎn)期療效比較（例）

3 討 論

食管癌是我國(guó)常見(jiàn)的惡性腫瘤，有手術(shù)、放療、化療等多種治療方法，但效果以手術(shù)為主的綜合治療最好。對(duì)食管癌除應(yīng)切除受癌侵犯的周圍組織及局部淋巴結(jié)外，還要求至少在癌上下切除5-7 cm，并在健康組織處吻合。食管癌術(shù)后復(fù)發(fā)的重要原因多因?yàn)槭中g(shù)未完全清除肉眼沒(méi)有見(jiàn)到的微小病灶所致[5]。食管癌發(fā)現(xiàn)時(shí)多為中晚期，腫瘤可侵犯全層食管，而且食管無(wú)明確意義的漿膜層，腫瘤擴(kuò)散到食管床較容易。由于術(shù)后體內(nèi)荷瘤量最小，患者出現(xiàn)“免疫極度抑制期”,而且癌細(xì)胞分裂增殖速度變快。原發(fā)腫瘤病灶切除后，殘存于胸腹腔內(nèi)的癌細(xì)胞將在24 h內(nèi)發(fā)生動(dòng)力學(xué)改變[6]。原發(fā)病灶切除后7 d內(nèi)，隱匿殘留癌細(xì)胞對(duì)胸腹腔內(nèi)化療最敏感，是化療的最佳時(shí)機(jī)[7]。選擇有效的藥物、最佳給藥途徑和確立最佳給藥時(shí)間是決定化療效果的關(guān)鍵。因此術(shù)后盡早給予化療藥物將會(huì)為患者生存率的提高提供有利時(shí)機(jī)。化療是治療腫瘤的重要手段，氟尿嘧啶(5-Fu)是食管癌化療的傳統(tǒng)經(jīng)典藥物，但全身化療藥物對(duì)目標(biāo)的選擇性不高，在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)對(duì)體內(nèi)其他正常組織和細(xì)胞造成損害。化療療效的提高在很大程度上取決于化療藥物在腫瘤組織內(nèi)的有效藥物濃度維持足夠長(zhǎng)的時(shí)間，緩釋氟尿嘧啶應(yīng)用高分子骨架及膜層技術(shù)來(lái)控釋藥物，術(shù)中植入2 h后人體外周血中即可測(cè)到濃度均約0.12 μg/ml的氟尿嘧啶，約72 h血藥濃度達(dá)到峰值，平均約為（0.56±0.23）μg/ml，隨著時(shí)間的推移，血藥濃度緩慢下降并持續(xù)維持在0.1 μg/ml，有效濃度約持續(xù)20 d[8]。其作用時(shí)間可覆蓋絕大多數(shù)增殖期的細(xì)胞，從而解決了氟尿嘧啶注射液腹腔化療和全身化療存在的局部有效藥物濃度與維持時(shí)間不足的問(wèn)題，從而提高療效。緩釋氟尿嘧啶在術(shù)中植入后，可使腫瘤局部藥物濃度為靜脈化療的20-500倍，緩釋作用時(shí)間達(dá)15 d以上，有效藥物濃度擴(kuò)散距離3-7 cm，可使局部持續(xù)處于高濃度的5-Fu環(huán)境中。在術(shù)中所見(jiàn)腫瘤種植以及術(shù)后易轉(zhuǎn)移部位(如:瘤床、鄰近切緣組織、清掃淋巴結(jié)后創(chuàng)面、淋巴回流途徑未清掃淋巴結(jié)如腹膜后淋巴結(jié)等)植入，可殺死游離的癌細(xì)胞和淋巴結(jié)構(gòu)內(nèi)微轉(zhuǎn)移癌灶，控制或延遲術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)。且藥物可望經(jīng)過(guò)淋巴吸收，使淋巴道保持高濃度抗癌藥物，從而達(dá)到淋巴化療的目的。藥物吸收經(jīng)門靜脈到達(dá)肝臟，對(duì)肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶的治療和預(yù)防肝轉(zhuǎn)移也有一定的作用，而外周血藥物濃度較靜脈化療低，故毒副作用小。本組30例術(shù)中植入緩釋氟尿嘧啶均未出現(xiàn)腹腔內(nèi)出血、感染、吻合口瘺、腸梗阻，術(shù)后復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能，未見(jiàn)明顯骨髓抑制和肝腎功能損害，證明緩釋氟尿嘧啶術(shù)區(qū)植入在食管癌治療中是安全的，具有良好的耐受性。術(shù)后1年內(nèi)復(fù)發(fā)率治療組較對(duì)照組低，兩者有顯著性差異。初步得出緩釋氟尿嘧啶術(shù)區(qū)植入可降低術(shù)后1年腫瘤復(fù)發(fā)率的結(jié)論。

緩釋氟尿嘧啶是提高食管癌治療水平的新輔助手段之一，其獨(dú)特的給藥方式對(duì)腫瘤的靶向殺傷作用和極低的毒副作用都將為食管癌的治療提供良好的前景。緩釋氟尿嘧啶術(shù)區(qū)植入已經(jīng)在胃癌、結(jié)腸癌等消化道惡性腫瘤及乳腺癌上應(yīng)用，證明是安全有效的，是提高治療水平的新輔助手段之一，為癌癥的治療提供良好的前景，但緩釋氟尿嘧啶對(duì)食管癌患者術(shù)后的長(zhǎng)期生存率及生活質(zhì)量的影響還有待進(jìn)行長(zhǎng)期、大樣本、多中心的研究。

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