廣譜抗生素對(duì)部分腦血管病患者凝血功能的影響

劉水平（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京市 100029）

筆者在臨床工作中發(fā)現(xiàn)部分腦血管病患者凝血指標(biāo)的改變與抗生素的應(yīng)用有關(guān)。雖然抗生素引起凝血功能異常并不常見(jiàn)，但抗生素對(duì)血液系統(tǒng)的毒性作用不容忽視。在引起藥源性出血的藥物種類(lèi)中，占首位的是抗生素類(lèi)，其中包括臨床應(yīng)用廣泛的青霉素、頭孢類(lèi)抗生素等[1]。腦血管病患者由于常合并肺部或泌尿系感染需使用抗生素，尤其是缺血性腦血管病患者還需要抗凝、抗血小板等治療。這樣，腦血管病患者使用抗生素引起出血的風(fēng)險(xiǎn)就大大增加。本文旨在對(duì)腦血管病患者使用抗生素引起凝血功能異常的情況進(jìn)行研究分析，以期盡可能降低臨床使用抗生素的風(fēng)險(xiǎn)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

收集2008年2月～2009年4月我院神經(jīng)內(nèi)科病房收治的腦血管病患者因合并使用廣譜抗生素致凝血功能異常10例，使用抗生素前、后腦血管病病情平穩(wěn)，其它用藥無(wú)任何改變。其中，男性6例，女性4例；年齡67～85歲，平均年齡（75.4±1.82）歲。

1.2 方法

比較10例患者使用抗生素前、抗生素使用3 d后的血小板（PLT）計(jì)數(shù)、凝血酶原時(shí)間（PT）、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）的變化，記錄患者臨床出血表現(xiàn)。記錄缺血性腦血管病患者使用抗血小板藥物、抗凝、溶栓藥物及常用活血中藥情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS15.0統(tǒng)計(jì)軟件。對(duì)抗生素使用前、后PLT、PT、INR的數(shù)據(jù)進(jìn)行配對(duì)t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 抗生素使用后凝血指標(biāo)異常改變情況

與使用抗生素前比較，10例患者使用抗生素后PLT顯著降低，3例PT、INR顯著延長(zhǎng)，詳細(xì)情況見(jiàn)表1。

2.2 臨床出血表現(xiàn)及轉(zhuǎn)歸

7例患者具有臨床出血表現(xiàn)，其中1例表現(xiàn)為皮膚出血點(diǎn)，5例表現(xiàn)為上消化道出血、胃液潛血試驗(yàn)陽(yáng)性，1例表現(xiàn)為下消化道出血、大量便血。6例自愈或經(jīng)對(duì)癥治療后數(shù)天內(nèi)治愈，1例因出血死亡。

表1 10例患者用藥前后、凝血指標(biāo)及臨床出血表現(xiàn)Tab 1 Medication，coagulation index and clinical hemorrhage features of 10 patients

3 討論

最新的一項(xiàng)對(duì)抗生素在住院患者中藥物不良反應(yīng)的前瞻性研究[2]發(fā)現(xiàn)，抗生素的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)24.1%，其中血液系統(tǒng)損害占32.7%，包括血小板減少和凝血時(shí)間的異常，其中因第3、4代頭孢類(lèi)抗生素引起的血液系統(tǒng)損害占14.8%。本研究旨在探討廣譜抗生素對(duì)部分腦血管病患者凝血功能的影響。

3.1 廣譜抗生素對(duì)PLT的影響

使用廣譜抗生素前、后PLT差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明PLT減少在凝血指標(biāo)異常中較多發(fā)生，所用抗生素有拉氧頭孢鈉、頭孢米諾鈉、亞胺培南、克林霉素、頭孢哌酮/舒巴坦鈉。據(jù)報(bào)道[3]，1名83歲男性患者因膽道系統(tǒng)感染靜脈給予頭孢哌酮/舒巴坦鈉每日總量3.0 g，用藥6 d內(nèi)PLT由164×109·L－1進(jìn)行性下降至68×109·L－1，停用該藥1周后患者PLT恢復(fù)正常。抗生素可引起骨髓抑制，抑制骨髓中的巨核細(xì)胞系統(tǒng)，造成PLT的生成減少，同時(shí)抗生素還可導(dǎo)致PLT的聚集、黏附功能減低引起出血。另外，抗生素可以因過(guò)敏反應(yīng)誘發(fā)機(jī)體的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致免疫反應(yīng)性的PLT減少。拉氧頭孢由于其結(jié)構(gòu)中具有α羧基化的β-內(nèi)酰胺酶，可能是其抑制PLT作用最強(qiáng)的原因[4]。碳青霉烯類(lèi)抗生素中藥物不良反應(yīng)發(fā)生率達(dá)53.8%[2]，本研究中有3例使用亞胺培南，凝血指標(biāo)主要表現(xiàn)為PLT減少。

3.2 廣譜抗生素對(duì)PT、INR的影響

本研究有3例患者抗生素使用后PT、INR顯著增加，這3例患者使用的抗生素均為頭孢哌酮/舒巴坦鈉，其中2例合并使用華法林。由于第3代頭孢抗菌譜廣，對(duì)厭氧菌有效，過(guò)敏反應(yīng)較青霉素類(lèi)少等特點(diǎn)，在臨床得到廣泛應(yīng)用。分析頭孢類(lèi)抗生素引起凝血功能障礙的機(jī)制主要有以下幾點(diǎn)：（1）頭孢類(lèi)抗生素尤其是第3代頭孢主要通過(guò)膽道系統(tǒng)代謝，可以抑制或殺死腸道菌群，主要是大腸桿菌和類(lèi)桿菌，影響了維生素K的吸收，導(dǎo)致人體內(nèi)維生素K的缺乏，進(jìn)而引起維生素K依賴性的凝血酶原合成減少，凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ等降低。（2）含有N-甲基硫化四氮唑（MNTT）側(cè)鏈的頭孢菌素如頭孢美唑、拉氧頭孢、頭孢拉宗、頭孢匹胺、頭孢米諾、頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢孟多等在人體內(nèi)代謝會(huì)消耗維生素K，引起凝血酶原及凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的減少。其作用機(jī)制主要是MNTT側(cè)鏈可以抑制維生素K依賴性羧基化反應(yīng)。MNTT側(cè)鏈?zhǔn)垢闻K中的還原型谷胱甘肽發(fā)生改變，導(dǎo)致與劑量相關(guān)的氧化型谷胱甘肽的增加，而氧化型谷胱甘肽最終通過(guò)抑制微粒體酶等一系列反應(yīng)導(dǎo)致維生素K含量減少[5]。頭孢哌酮引起出血較多見(jiàn)，主要是因?yàn)槟c道大腸桿菌對(duì)頭孢哌酮極為敏感，≤0.25 mg·L－1的頭孢哌酮可抑制近80%的大腸桿菌[6]，大腸桿菌的極度抑制引起維生素K的合成顯著減少，這與本研究中4例患者為使用頭孢哌酮一致。王艷寧等也報(bào)道[7]，有4例老年患者使用頭孢哌酮/舒巴坦鈉導(dǎo)致PT最高達(dá)60.1 s，并有血尿、便血等臨床出血表現(xiàn)。

3.3 廣譜抗生素與腦血管病用藥相互作用導(dǎo)致出血

本研究的10例腦血管病患者有其自身的特殊性，使用廣譜抗生素時(shí)更易引起凝血功能障礙，分析其原因主要有以下可能：（1）10例患者均存在胃腸功能障礙，飲食困難；7例需鼻飼飲食，導(dǎo)致飲食的不均衡性，從而使維生素K的攝入量不足。（2）7例伴有腹瀉，存在腸道菌群失調(diào)、比例失調(diào)，造成維生素K的吸收、合成不足。（3）肝功能異常1例。肝功能異常一方面導(dǎo)致維生素K的合成障礙，另一方面由于頭孢哌酮等藥物主要通過(guò)肝臟代謝，肝功能不全必然導(dǎo)致藥物的半衰期延長(zhǎng)，最終導(dǎo)致出血的發(fā)生。（4）有4例腎功能不全。腎功能不全導(dǎo)致抗生素的排泄延遲，藥物在體內(nèi)蓄積，加重凝血系統(tǒng)的損害。（5）1例患者合并使用阿司匹林，2例合并使用華法林，導(dǎo)致PT、INR顯著延長(zhǎng)，其中1例最終因下消化道出血致死。華法林是臨床廣泛應(yīng)用的抗凝藥物之一，其作用機(jī)制是通過(guò)抑制肝臟環(huán)氧化還原酶，抑制維生素K的活化，阻止維生素K的循環(huán)利用，并與維生素K競(jìng)爭(zhēng)羧化酶，使維生素K依賴的凝血因子的合成顯著減少，從而發(fā)揮抗凝作用。據(jù)報(bào)道，60例服用華法林致出血的病例中有3例出血前曾注射過(guò)頭孢哌酮[8]。（6）3例合并使用低分子右旋糖酐擴(kuò)容藥物，擴(kuò)容藥物本身也有可能導(dǎo)致出血。（7）1例合并使用丹參，2例合并使用川芎嗪。據(jù)報(bào)道，長(zhǎng)期使用華法林抗凝治療的3例患者在合并使用丹參后INR值升高達(dá)5.5以上[9]。中藥損傷臟器的原因，與藥物的品種因素、炮制與配伍因素、劑型與劑量因素有關(guān)[10]。（8）這10例均為老年人，存在多器官功能下降情況，并發(fā)癥多，導(dǎo)致多種藥物聯(lián)合應(yīng)用，藥物之間的相互作用機(jī)制復(fù)雜，引起凝血功能障礙的藥物之間可能存在協(xié)同作用。

總之，腦血管病患者合并使用廣譜抗生素導(dǎo)致凝血功能障礙的原因是多樣的，與抗生素本身的代謝作用機(jī)制有關(guān)，同時(shí)又與患者自身的營(yíng)養(yǎng)、器官功能、合并其它用藥密切相關(guān)。臨床對(duì)這部分患者使用廣譜抗生素時(shí)，應(yīng)嚴(yán)密觀察凝血指標(biāo)的變化，尤其是合并使用抗凝、抗血小板藥物的患者更應(yīng)慎重選擇抗生素，預(yù)防致死性出血事件的發(fā)生。本研究的不足之處在于病例數(shù)量不多，結(jié)論難免有局限性，應(yīng)加大樣本量繼續(xù)研究。

[1]楊樹(shù)民，李 鳴，楊繼章.藥源性出血1 139例分析[J].中國(guó)藥房，2005，16（15）：1 173.

[2]Sun HY，Chen YC，Wang YW，et al.A prospective study of antimicrobial-related adverse drug reactions in hospitalized patients[J].J Microbiol Immunol Infect，2008，41（2）：151.

[3]梁曉麗，宋建華，裴藝芳.頭孢哌酮/舒巴坦鈉致血小板減少[J].藥物不良反應(yīng)雜志，2007，9（5）：367.

[4]郝良純，魯文榮.藥物相關(guān)的凝血、止血障礙[J].中國(guó)小兒急救醫(yī)學(xué)，2006，13（4）：310.

[5]Alagozlu H，Cindoruk M，Unal S.Severe INR elevation in a patient with choledocholithiasis receiving cefoperazone[J].Clin Drug Investig，2006，26（8）：481.

[6]顧正平，朱亞虹，陸惠平.頭孢哌酮致不良反應(yīng)454例文獻(xiàn)分析[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2007，26（2）：204.

[7]王艷寧，鐘 慧.頭孢哌酮/舒巴坦鈉致凝血功能異常4例[J].中國(guó)藥房，2005，16（17）：1 329.

[8]李永勝，沈迎念，萬(wàn) 磊，等.口服華法林抗凝致出血的原因分析[J].內(nèi)科急危重癥雜志，2006，12（1）：18.

[9]Chan TY.Interaction between warfarin and danshen（Salvia miltiorrhiza） [J].The Annals of Pharmacotherapy，2001，35（4）：501.

[10]王雪峰.中藥引起的臟器損害[J].中國(guó)實(shí)用兒科雜志，2005，20（7）：400.