國內伐地那非治療勃起功能障礙臨床療效的Meta分析

邱明，肖明朝，茍欣，楊鈺興，賀松（.重慶醫科大學附屬第一醫院泌尿外科，重慶市40006；.重慶醫科大學分子醫學與腫瘤研究中心，重慶市 40006）

勃起功能障礙（Erectile dysfunction，ED）是由血管病變、神經病變、神經遞質改變等多種原因造成的陰莖海綿體血液充盈不足，致陰莖不能正常增大勃起，完成滿意性交[1]。據美國麻省男性老化研究報道指出，40～70歲的男士中有半數以上（52%）的人有勃起或維持勃起的煩惱[2]。除早泄以外，勃起功能障礙可以說是一種最為常見的男性性功能障礙疾病，隨著年齡增長，這種病癥越發多見。在40歲這個年齡段，重度勃起功能障礙患病率為5%左右，到了65歲及65歲以上時，則增至15%到25%[3]。

伐地那非（Vardenafil）屬選擇性5型磷酸二酯酶（PDE-5）抑制劑，是繼西地那非、他達那非之后第3個治療ED的口服藥。與西地那非相比，伐地那非在分子結構上稍有改變，具有用量少、起效時間快、作用持久、副作用小等優點。伐地那非于2003年8月經美國食品和藥品管理局批準上市，2004年9月16日正式獲批進入中國市場。現伐地那非在臨床上廣泛應用，在ED治療，尤其是難治性ED和糖尿病性ED中取得了良好效果。本研究在文獻檢索的基礎上，采用Meta分析方法對我國伐地那非治療ED的臨床療效報道進行綜合定量分析，以評價伐地那非治療ED的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 資料來源

通過計算機檢索中國生物醫學文獻數據庫（CBMdisc）、維普中文科技期刊數據庫（VIP）、萬方數字化期刊全文數據庫以及中國期刊全文數據庫（CNKI）等，收集國內2004年～2009年6月公開發表的關于伐地那非治療ED的臨床報道文獻。本研究不包括尚未公開發表的文獻。檢索詞包括伐地那非、勃起功能障礙、Vardenafil、ED、隨機對照研究。

1.2 文獻納入標準

2004年～2009年6月國內公開發表的文獻；研究對象是中國人群，ED的診斷主要根據美國國立衛生研究院（NIH）定義：不能達到和（或）維持足夠的勃起以完成滿意性交[4]來確定；患ED病程≥3個月；研究設計是臨床隨機、半隨機對照研究；研究內容是口服伐地那非治療勃起功能障礙；治療時間不少于1周[5]；文獻原始資料療效評價使用國際勃起功能指數-5（International Index of Erectile Function-5，IIEF-5）并提供準確得分值。

1.3 文獻排除標準

排除重復報道的文獻；報道信息太少以致無法利用的研究；病例診斷標準不準確，病程＜3個月；研究對象不是中國人群；未準確提供病例數及治療前、后IIEF-5分值的研究；綜述文獻等。

1.4 療效指標

以IIEF-5作為療效指標。

1.5 評價方法

1.5.1 研究的選擇：先閱讀文章題目，對相關文獻再閱讀摘要，如有隨機、對照字樣則閱讀全文，符合納入標準的文獻則將其進行分類評價。

1.5.2 實驗方法學的質量評價：納入設計特征參照Van Tulder方法[6]進行質量計分（總分為11分，≤7分者為低質量試驗，≥8分者為高質量試驗）。

1.6 資料分析

應用Review manager4.2.2專用軟件進行統計分析，首先對納入的文獻進行異質性檢驗，以確定統計量的合并方法，當各研究間存在異質性時，選擇隨機效應模型合并效應，否則選擇固定效應模型。計量資料采用加權均數差（Weighted mean difference，WMD）；計數資料采用效應優勢比（Odds ratio，OR）。兩者均計算總體參數95%可信區間（Confidence interval，CI）。資料敏感性分析：比較不同統計模型時，效應合并值的差異；比較剔除樣本含量較少的文獻前、后結論的差異。發表偏倚的識別：漏斗圖分析、漏斗圖回歸和失安全系數法。

2 結果

2.1 研究資料的基本特征

共檢索到中文文獻68篇，通過閱讀標題和摘要，根據文獻的納入和排除標準，篩選出5篇伐地那非治療ED的臨床報道，文獻情況見表1。

表1 伐地那非治療ED的文獻信息Tab 1 Literatural data of Vardenafil in treatment of ED

2.2 療效指標Meta分析結果

5篇文獻均提供了治療前、后IIEF-5評價總分值，經異質性檢驗，Chi-square＝206.56，df＝5，P＜0.000 01。在α＜0.05檢驗水準拒絕同質性檢驗假設，各試驗組間存在異質性，以隨機效應模型進行合并。合并效應量，WMD＝9.64，95%CI為（8.92，10.35），合并效應量檢驗，Z＝26.44，P＜0.000 01，具有統計學意義。伐地那非治療ED療效Meta分析結果見圖1。

2.3 敏感性分析

圖1 伐地那非治療ED療效Meta分析Fig1 Meta-analysis of the curative effect of Vardenafil on ED

2.3.1 比較固定效應模型和隨機效應模型的Meta分析結果：固定效應模型估計出合并WMD值為10.74（95%CI為10.67～ 10.82）。2.3.2 比較剔除樣本含量較少的文獻前、后Meta分析結果：本次研究的資料中有2個試驗樣本量少（樣本量＜39）。對這些研究剔除后進行Meta分析，合并WMD值為10.10（95%CI為9.38～10.82），和剔除前結果9.64（95%CI為8.92～10.35）非常相近。

固定效應模型、隨機效應模型和剔除小樣本后隨機效應模型結果比較見表2。

表2 固定效應模型、隨機效應模型和剔除小樣本后隨機效應模型結果比較Tab 2 The results of fixed effect model，random effect model and random effect model after rejecting small sample

2.4 發表偏倚的識別

圖2 伐地那非治療ED療效Meta分析的漏斗圖Fig 2 Funnel plots for Meta-analysis of Vardenafil in treatment of erectile dysfunction

圖3 漏斗圖回歸模型Fig 3 Regression model of funnel plots

2.5 不良反應

文獻中僅2篇提及了不良反應，其結論為在使用伐地那非治療ED的過程中，患者的生命體征、心電圖檢查均無異常。部分患者出現頭痛、消化不良、頭昏、面部潮紅、鼻塞、背痛及肌痛等癥狀，但程度較輕，都是暫時的，未特殊處理，均自行好轉[12]。

3 討論

ED在臨床中具有很強的主觀性，故在臨床研究中多采用主觀問卷的方式以患者自我感覺評價其勃起功能。IIEF是目前使用最廣泛的評分問卷，被認為是評價ED療效的重要指標，其中Q3和Q4直接反映患者陰莖勃起、插入并維持勃起的頻度。故本研究對伐地那非治療ED的療效主要通過檢測IIEF-5治療前、后變化來衡量[13]。

本次研究為了評價伐地那非治療ED的臨床療效，嚴格按照納入標準和排除標準篩選文獻。通過本次系統評價的結果可以看出，伐地那非治療ED前、后IIEF-5變化具有明顯差異（P＜0.000 01），有統計學意義，提示伐地那非治療ED效果明顯。為了進一步探討Meta分析結果的穩定性，對研究資料進行敏感性分析，結果顯示固定效應模型、隨機效應模型和剔除小樣本后隨機效應模型結果基本一致，提示本次研究的Meta分析結果較為穩定，具有較好的可靠性。漏斗圖回歸分析和失安全數分析的結果都表明本研究可忽視發表偏倚的影響，提示本次研究的發表偏倚已得到較好地控制。但是對于本研究，由于以下幾方面的原因，在解釋結論時需要慎重：（1）本次研究納入的文獻方法學質量均較低。主要表現在缺乏研究設計、隨機化方法及隨機方案隱藏的描述，僅提及采用隨機分組，而未交代更詳細的信息，納入的文獻均未提及是否使用盲法，存在選擇偏倚、測量偏倚和信息偏倚的可能，因此有必要進行高質量的多中心、隨機、雙盲、對照試驗。（2）從漏斗圖可以看出，檢索的文獻資料存在發表偏倚。主要是由于有統計學意義的研究結果比無統計學意義的文章更容易投稿和被發表。（3）本研究納入的5篇文章中僅2篇提及了不良反應，無法進行安全分析。

此次研究為伐地那非治療ED療效的評價提供了一個初步結果。根據現有的臨床證據來看，伐地那非治療ED具有較好療效，但此結果還需要大樣本的、嚴格設計的隨機雙盲對照試驗來進一步驗證。

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