基于氣血相關理論膿毒癥凝血功能障礙臨床研究

郭 楠 劉清泉 江其敏 李 雁 梁晉普 張 宇北京中醫藥大學東直門醫院（100700）

基于氣血相關理論膿毒癥凝血功能障礙臨床研究

郭 楠 劉清泉 江其敏 李 雁 梁晉普 張 宇
北京中醫藥大學東直門醫院（100700）

目的 觀察生脈、血必凈注射液對膿毒癥凝血功能障礙患者凝血功能的影響。方法 將符合診斷標準的60例入選病例隨機分配至單純西藥組、生脈組和血必凈+生脈組，每組各20個病例，初步探討膿毒癥凝血功能障礙癥候演變特點，以及分析益氣、益氣活血法對膿毒癥凝血功能障礙影響的相關臨床療效。結果 對于膿毒癥凝血功能障礙患者臨床主要分三個癥候：瘀毒阻絡，氣營兩燔；氣虛陽脫，瘀毒損絡；氣虛陰脫，瘀血損絡。西藥組治療后FIB水平、Marshall評分、APACHE Ⅱ與治療前比較，P＜0.05，差異具有統計學意義。生脈組治療后APTT水平、Marshall評分、APACHE Ⅱ與治療前比較，P＜0.05，差異具有統計學意義。血必凈+生脈組治療后PT、INR水平、APACHE Ⅱ與治療前比較，P＜0.05，差異具有統計學意義。治療后三組的病情、凝血功能障礙、病情預后等各項指標比較，除在FIB方面顯示血必凈+生脈組改善優于單純西藥組外，其余各項指標差異無統計學意義，P＞0.05。在三組中醫癥候臨床療效判定上，生脈組、血必凈+生脈組在中醫癥狀改善上優于單純西藥組。結論 在一定程度上印證了氣陰兩虛、陰竭陽脫是膿毒癥的病機之本，毒邪內蘊是膿毒癥的重要發病基礎，只有從益氣扶正、化瘀解毒兩方面同時入手，雙管齊下才能取得更好的臨床療效，對于臨床有實際的指導意義。

膿毒癥；凝血功能障礙；臨床研究

膿毒癥是指由感染引起的全身炎癥反應綜合征（SIRS），故此抗炎治療一直是歷年研究的重點。但近年來研究證實，凝血系統異常在膿毒癥發生、發展過程中具有重要作用，凝血系統與炎癥二者相互影響，共同促進膿毒癥的惡化，及時、有效的改善凝血功能障礙，在逆轉膿毒癥發生、發展方面發揮著重大作用。

1 臨床資料

1.1 一般資料 本研究60例病例均來自2009年1月-2010年1月北京中醫藥大學東直門醫院重癥監護病房。按簡單隨機化分組方法分為A組(單純西藥組)，B組(生脈組)，C組(血必凈+生脈組)，每組各20例。

1.1.1 單純西藥組 20例（A組），其中男性17例，女性3例，平均年齡68.45歲；原發病因：胃潰瘍1例，冠心病1例，腸梗阻2例，淋巴瘤1例，腦梗塞2例，骨折2例，肺部感染5例，心肺復蘇后1例，多系統萎縮1例，胰腺炎1例，腹腔感染1例，病毒性腦炎1例，顱腦外傷1例。

1.1.2 生脈組 20例（B組），其中男性11例，女性9例，平均年齡71.05歲；原發病因：糖尿病1例，冠心病3例，子宮肌瘤1例，肺部感染6例，腦血管病4例，前列腺增生1例，支氣管擴張1例，泌尿系感染 1例，頸部開放性損傷吻合術后1例，閉合性顱腦損傷1例。

1.1.3 血必凈+生脈組 20例（C組），其中男性13例，女性7例，平均年齡72.20歲；原發病因：冠心病3例，急性膽囊炎1例，十二指腸潰瘍1例，淋巴瘤1例，頸髓損傷術后1例，肺部感染6例，骨折2例，肺間質纖維化1例，動脈硬化閉塞癥1例，腦梗塞1例，2型糖尿病周圍血管病變1例，急性重癥胰腺炎1例。

1.1.4 各組膿毒癥患者年齡構成，中醫征候分布見表1、2。

表1 三組膿毒癥患者年齡構成

表2 各組病例治療前中醫癥候分布

1.2 診斷標準

1.2.1 全身炎癥反應綜合癥（SIRS）/膿毒癥診斷標準依據美國1991年胸科醫師學會和危重病學會（ACCP/SCCM）聯合會議制定[1]。

1.2.2 多臟器功能障礙綜合癥（MODS）、止凝血功能障礙診斷標準參考2003年拯救膿毒癥戰役治療指南[2]。

1.2.3 Marshall 評分[3]，APACHE Ⅱ評分[4]。

1.3 納入標準 同時符合下列六個標準者納入本臨床研究。①年齡在18～80歲之間。②有引起膿毒癥及多臟器功能障礙綜合征的病因：感染及非感染性因素（嚴重創傷重型胰腺炎、大手術、心肺復蘇、病理產科等）。③符合全身炎癥反應綜合征（SIRS）診斷標準。④符合膿毒癥診斷標準。⑤上述因素發生24h后符合膿毒癥及多臟器功能障礙綜合征的診斷標準（Marshall評分）。⑥并有下列至少一項凝血功能障礙異常者：自發性皮膚粘膜出血，血小板進行性減少，凝血酶時間（TT）、凝血酶原時間（PT）、激活的部分凝血活酶時間（APTT）延長，纖維蛋白原（FIB）＜2g/L，和纖維蛋白降解產物（FDP）明顯增加，D-二聚體值增高。

1.4 病例排除標準 符合下列條件之一，排除本臨床研究。①年齡＜18歲或＞80歲。②各種疾病終末階段。③治療未超過48h死亡或出院者。

2 治療與觀察方法

2.1 治療方法

2.1.1 分組 將符合診斷標準的60例入選病例隨機分配至單純西藥組、生脈組和血必凈+生脈組，每組各20個病例，初步探討膿毒癥凝血功能障礙癥候演變特點，以及分析益氣，益氣活血法對膿毒癥凝血功能障礙影響的相關臨床療效。

2.1.2 治療方案 ①綜合治療方案：根據2008年SSC治療指南，進行液體復蘇、抗生素應用、控制血糖、根據病況應用機械通氣等治療方案。②單純西藥組：綜合治療方案。③生脈組：綜合治療方案 + 生脈注射液，用法：靜脈泵入，劑量：生脈注射液100ml/天，療程7天。④血必凈+生脈組：綜合治療方案 + 血必凈+ 生脈注射液，用法：靜脈泵入，劑量：血必凈注射液100ml/天、生脈注射液100ml/天，1個療程7天。

2.2 觀察指標 ①治療前后中醫癥候觀察。②觀察患者治療前、治療后血凝（PT、APTT、TT、FIB、INR）、D-D、PLT演變情況。③治療前、后各進行Marshall評分和急性生理和慢性健康評分Ⅱ（APACHE Ⅱ）。④記錄患者28天臨床轉歸。

2.3 療效判定 ①中醫癥候臨床療效判定。②凝血情況。③28天病死率：觀察患者28天好轉、死亡情況，治愈、好轉出院、病情穩定轉入其他科室繼續治療者均為好轉。研究益氣、活血法與預后的相關性。④Marshall評分和急性生理和慢性健康評分Ⅱ（APACHE Ⅱ）。

2.4 統計學方法 采用SPSS13.0軟件包。計量資料以均數±標準差表示，組內治療前后比較采用配對樣本t檢驗。組間治療前后比較采用方差分析。計數資料用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

3 結果

表3 三組治療前后凝血功能的比較

表3 三組治療前后凝血功能的比較

注：﹡P＜0.05（各組組間同項目比較）；﹟P＜0.05，﹟﹟P＜0.01（與本組治療前比較）

監測指標A組（n=20） B組（n=20） C組（n=20）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后PLT(mm3) 161.15±75.75 190.35±110.94 168.10±101.67 153.55±92.42 134.65±104.97 148.30±99.93 APTT(s) 39.89±13.89 33.40±7.20 40.68±12.37 34.54±5.97﹟ 46.67±24.71 42.28±24.43 TT(s) 16.39±3.66 16.04±2.13 18.56±6.74 16.56±2.28 18.11±4.25 18.27±7.26 PT(s) 14.72±3.89 13.85±2.48 15.33±3.72 14.07±1.83 19.35±7.13﹡ 16.24±5.35﹟FIB（g/L） 3.76±0.87 4.62±1.44﹟ 3.65±1.36 3.77±1.23 3.48±1.37 3.30±1.39﹡INR(INR) 1.26±0.30 1.25±0.34 1.77±1.18 1.39±0.52 1.72±0.56 1.44±0.40﹟D-D(μg/L) 1227.73±1047.91 1232.83±10396.42 2182.43±2487.822041.16±379.54 2730.37±2391.14 1453.19±1533.39

3.2 三組治療前后Marshall 評分及APACHE Ⅱ評分比較±s) A組治療后Marshall評分較治療前降低，P＜0.05；APACHE Ⅱ明顯低于治療前，P＜0.01。B組治療后Marshall評分、APACHE Ⅱ較治療前低，P＜0.05。C組治療后APACHEⅡ較治療前低，P＜0.05，差異具有統計學意義。（見表4）

注：﹡P＜0.05（各組組間同項目比較）；﹟P＜0.05，﹟﹟P＜0.01（與本組治療前比較）

3.3 三組中醫癥候臨床療效判定及預后情況比較 A組中醫癥候臨床療效判定，臨床痊愈2例，顯效6例，進步10例，無效2例；B組臨床痊愈3例，顯效10例，進步7例，無效0例；C組臨床痊愈4例，顯效12例，進步6例，無效0例（見表5）。60例患者中好轉37例（62%），死亡23例（38%）。其中A組好轉15例（75%），死亡5例（25%）；B組好轉11例（55%），死亡9例（45%）；C組好轉11例（55%），死亡9例（45%）。三組預后情況比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（見表6）。

表5 三組中醫癥候臨床療效判定

表6 三組預后情況比較

4 討論

膿毒癥是創傷、燒傷、休克、感染、大手術等臨床急危重癥患者的嚴重并發癥之一，也是誘發膿毒性休克、多臟器功能障礙綜合征的重要原因。目前世界范圍內因膿毒癥、膿毒癥休克及其后遺癥而導致住院患者病死率在顯著增加，已成為世界性難題。

隨著針對膿毒癥各項研究的逐步深入，發現膿毒癥的發病機制十分復雜，與腸道細菌或(和)內毒素移位[5,6]，炎癥通路激活、炎癥平衡失調與免疫麻痹[7,8]，神經-內分泌-免疫網絡[7,8]，金黃色葡萄球菌外毒素及其致病作用[9]，受體與信號轉導機制[10,11]，凝血功能障礙、凝血通路激活[12,13]以及基因多態性[14]等有關。雖然目前已對膿毒癥有了一定了解，但在治療上依然存在困惑:針對各種感染，采用抗菌、抗病毒治療均未取得預期效果；應用內毒素、外毒素抗體治療也宣告失敗，另外在針對腫瘤壞死因子-α抗體，白細胞介素類抗體的治療也未有明確的效果。其他如應用免疫療法、擴張微循環、抗凝治療、調節植物神經及內分泌系統的治療也收效甚微。這些都導致了膿毒癥病死率逐年上升。

近年來臨床和實驗研究表明，膿毒癥患者的疾病發生與全身炎癥反應綜合征及凝血功能異常關系密切，是導致病患死亡的主要原因。尤其凝血系統異常在膿毒癥發生、發展過程中具有重要作用，其與炎癥二者相互影響，共同促進膿毒癥的惡化，及時、有效的改善凝血功能障礙，在逆轉膿毒癥發生、發展方面發揮著重大作用。因此，從調整異常的凝血系統入手治療膿毒癥是臨床研究的新思路。但目前來講，單純西醫治療很難達到滿意的治療效果，尤其在改善凝血功能障礙方面除活化的蛋白C外，其他治療都尚無明確的循證醫學依據。

在西醫治療未果的情況下，中醫治療越發引起了臨床醫學各界的重視，中醫藥在膿毒癥救治工作中的重要地位也越發顯著。膿毒癥同屬于中醫傷寒、熱病、時疫病、溫病等范疇，應用清熱解毒、涼血化瘀等治療，取得了很好的效果，從而積累了豐富的經驗。在現代中醫理論中，我們認為膿毒癥的辯證模式可以借鑒六經辨證和衛氣營血辯證模式，六經營血辨證是膿毒癥辨證的根本方法；膿毒癥發生的關鍵有三:其一是正氣的不足；其二是毒邪內蘊；其三是絡脈瘀滯，氣血失運，臟腑、四肢、百骸失于濡養。認為氣陰兩虛、陰竭陽脫是膿毒癥的病機之本，毒邪內蘊是膿毒癥的重要發病基礎，內陷營血是膿毒癥的主要病變層次，瘀滯絡脈是膿毒癥的重要病位，正虛毒損、絡脈瘀滯是膿毒癥的主要病機變化，扶正解毒通絡、分層扭轉是膿毒癥的主要治法[15，16]。并以此展開了一系列中醫相關性研究。

在膿毒癥凝血功能障礙方面，從中醫角度闡述，認為其多屬于血瘀證證型。溫熱病邪熱熾盛，深人營血，與血互結，迫血妄行，或因外傷、產傷、創傷等，使氣血虛損，不能充盈脈道，血行緩慢而挾瘀，無論是瘀熱阻絡，還是血虛挾瘀，或氣滯不能行血，總之各種原因導致了氣血失調，血流瘀滯，瘀血阻滯脈道。在治療方面，目前多僅以活血化瘀藥物進行干預，尚無確切臨床療效。

我們總結多年中西醫結合治療膿毒癥經驗，認為氣陰兩虛、陰竭陽脫是膿毒癥的病機之本，而膿毒癥凝血功能障礙又多屬中醫“血瘀證”范疇，故由此提出“氣血理論改善凝血功能障礙”觀點，即根據中醫理論“氣為血之帥，血為氣之母”，針對膿毒癥凝血功能患者應用具有益氣扶正、化瘀解毒功效的中藥進行干預，結合西醫有效抗炎治療，達到改善凝血，逆轉病變發生、發展，提高救治成功率的目的。目前此領域尚無系統研究。

本次研究結果顯示，從治療結果看：單純西藥治療組患者，治療后較治療前凝血功能有一定改善，FIB值較治療前有下降，但在凝血時間等方面改善不明顯。在慢性病及危重癥評分方面治療前后有顯著差異，體現出西藥治療在膿毒癥凝血功能障礙方面發揮著基礎治療作用。單純應用生脈組患者，治療后較治療前凝血功能有一定改善，APTT值較治療前有下降，以此在一定程度上印證了氣血相關理論。本臨床試驗所選用的生脈注射液是在“生脈散”的基礎上研制成功的，具有大補元氣、固脫復脈的功效。常作為臨床危重癥患者的搶救用藥。膿毒癥凝血功能障礙患者從中醫病機來講多癥屬氣虛血瘀，根據中醫氣血相關理論，通過發揮生脈益氣、攝血的藥效，從而推動血液運行，改善血瘀癥狀，繼而進一步糾正凝血功能障礙。隨著凝血功能的糾正，氣血運行順暢，各臟器功能，整個機體狀態亦有所改善，Marshall評分、APACHE Ⅱ評分較之療前均顯著降低。血必凈注射液作為紅花、赤芍、川芎、丹參、當歸等中藥材的提取物，其具有拮抗內毒素、調節免疫反應、改善微循環等作用，其可阻斷異常凝血過程。即有活血化瘀、解毒之功效。生脈和血必凈兩藥聯合，既推動血液運行，又具有活血化瘀、解毒之功效。故在應用生脈聯合血必凈治療組方面，凝血功能亦有顯著改善。在治療前后對比上PT、INR、 APACHE Ⅱ評分具有顯著差異。由此可見，血必凈聯合生脈在廣泛、全面的改善機體凝血狀況同時，減輕了各臟器功能損害，糾正機體內環境紊亂。判斷治療后生脈組、血必凈組、血必凈+生脈組，在各項凝血功能監測指標上，FIB此項指標，治療后血必凈+生脈組改善狀況顯著優于單純西藥組，其余凝血指標以及危重癥評分，預后情況，均未存在顯著差異。但從治療前三組對比中發現血必凈+生脈組的PT指標是明顯異常于單純西藥組和生脈組的，在完成相應療程后，三組在各項指標上已均無顯著差異，這可從另一側面反映血必凈聯合生脈在改善FIB、PT值方面具有一定優勢。

從28天死亡率來看，單純西藥組死亡率為25%，生脈組死亡率為45%，血必凈+生脈組死亡率為45%，無統計學差異，但考慮此與樣本數量少有一定關聯，如若增加樣本量，則有可能進一步體現出中醫藥應用在改善患者預后方面的優勢作用。

另本研究從癥候特點上對膿毒癥凝血功能障礙患者總結分析歸納，大致為三型，分別為瘀毒阻絡，氣營兩燔證；氣虛陽脫，瘀毒損絡證；氣虛陽脫，瘀血損絡證。其癥候特點：

①瘀毒阻絡，氣營兩燔證：高熱，或神昏，或疼痛狀如針刺刀割，或痛處固定不移，或病情常在夜間加重，或伴有腫塊，或伴有出血，舌質紫暗或有瘀癍，脈沉遲或沉弦。②氣虛陽脫，瘀毒損絡證：喘急，冷汗淋漓，四肢不溫或厥冷，出血 或神昏，或發熱，脈微欲絕，舌淡苔白水滑。③氣虛陽脫，瘀血損絡證：身熱驟降或高熱不解，煩躁不安，顴紅，神疲氣短，汗出，口干不欲飲，舌質紅少苔，脈細數無力。從三組中醫癥候臨床療效判定上看，單純西藥組雖然隨著整個機體狀態的提升，中醫癥候改善有所進步，但臨床治愈和顯效病例相對較少，中醫癥狀改善方面不顯著。生脈組患者，在氣虛癥狀方面改善顯著，而血必凈+生脈組在改善氣虛、血瘀、熱毒方面具有臨床療效，故臨床療效高。由此也可看出，對于膿毒癥凝血功能障礙患者，在西藥治療基礎上聯合生脈、血必凈能更有效地改善中醫臨床癥狀，提高臨床治愈率。

本研究從中西醫雙方面深入探討，希望通過凝血指標監測、危重病評分、中醫癥候等多方面觀察能更加客觀真實的反映中西醫治療前景。通過研究發現應用中西藥聯合治療膿毒癥凝血功能障礙患者確實存有一定臨床療效，對臨床有實際的指導意義。今后在條件允許下可進一步深入研究，擴大樣本量，增加內皮功能檢測等指標，從而更加全面的獲知臨床資料，為膿毒癥凝血功能障礙患者中西醫結合治療提供堅實的理論基礎。

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2010-07-30）