干擾素α－2b對女性尖銳濕疣復發預防作用及機制的研究

劉銀秀，周聰云

(浙江省遂昌縣人民醫院婦產科，浙江 遂昌 323300)

尖銳濕疣是由人乳頭瘤病毒(HPV)引起的一種常見的性傳播疾病，復發率高且與某些生殖器鱗癌的發生密切相關。近年來研究證實，尖銳濕疣的發生、發展和轉歸不僅與HPV感染有關，而且與宿主的細胞免疫功能狀態相關，尖銳濕疣患者細胞免疫功能存在Th1/Th2免疫失衡[1-2]。干擾素α-2b是一種基因重組干擾素，有廣譜抗病毒作用及免疫調節功能，治療尖銳濕疣的療效確切[3]。筆者通過觀察干擾素α-2b對女性尖銳濕疣復發的預防作用及患者血清白細胞介素-12(IL-12)和白細胞介素-4(IL-4)水平的影響，探討其對尖銳濕疣患者Th1/Th2免疫調節作用的機制。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

選擇2008年1月至2009年8月我院婦產科門診確診的女性尖銳濕疣患者120例(均符合衛生部疾病控制司頒布的尖銳濕疣診斷標準)，年齡19～62歲，平均(34.25±8.72)歲;病程7月～6年，平均(18.70±4.12)月;皮損多見于大小陰唇、陰道口、陰道及肛周;治療前至少2個月內未接受任何免疫性藥物治療;不伴有自身免疫性疾病、嚴重系統性疾病、哮喘和其他明確影響IL-12和IL-4水平的感染性疾病。將患者隨機分為單純激光組64例和聯合治療組56例。兩組患者的年齡、病程、疣體數量和大小等比較無顯著性差異(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療及觀察方法

單純激光組患者皮損局部常規消毒，局部麻醉后采用CO2激光將疣體及醋酸白陽性區域的皮膚黏膜組織汽化，治療深度達真皮淺層，激光治療后外搽新霉素軟膏預防局部感染。聯合治療組在上述治療的基礎上肌肉注射重組人干擾素α-2b 300萬IU(蘇州新寶制藥有限公司)，1次/d，共10 d。抽取靜脈血3～5 mL，置無菌試管，靜置10 min后離心，取上層血清，采用雙抗體夾心ELISA法檢測IL-12和IL-4水平。隨訪時間為3個月。

1.3 療效和安全性評價標準

痊愈:疣體完全消退，肉眼無增殖性病變，醋酸白試驗陰性，3個月內無復發;復發:治療后3個月內在原皮損部位或其周邊2 cm范圍內出現新的皮損或醋酸白試驗陽性者。每月復診1次以觀察療效，并觀察治療過程中的不良反應。

1.4 統計學分析

使用SPSS 11.5統計軟件進行分析。計量資料數據以均值±標準差(±s)表示，采用 t檢驗。計數資料采用 χ2檢驗。

2 結果

結果見表1和表2。聯合治療組有15例患者于治療后首日出現發熱、乏力、肌肉酸痛等流感樣癥狀，用解熱鎮痛抗炎藥后癥狀減輕或消失。兩組患者未發生嚴重不良反應，治療前后查血常規、尿常規、肝腎功能未出現明顯異常。

表1 兩組患者治療前后血清IL-12和IL-4水平的比較(X ± s，pg/mL)

表2 兩組患者各月復發情況及總體復發情況分析[例(%)]

3 討論

復發尖銳濕疣的免疫應答呈現Th1/Th2細胞因子失衡，免疫反應由Th1向Th2方向漂移，即由Th1細胞介導的免疫應答向Th2細胞介導的免疫應答傾斜，從而減弱了機體清除病毒的能力[4-5]，這可能是HPV發生免疫逃逸的一種機制。Th1細胞分泌的IL-2，IL-12及干擾素-γ(IFN-γ)等Th1型細胞因子，參與細胞毒T淋巴細胞(CTL)所介導的細胞免疫，在抗細胞內感染(如病毒感染)免疫中發揮重要作用;Th2細胞分泌的白細胞介素-4(IL-4)、白細胞介素-10(IL-10)等Th2型細胞因子參與體液免疫。Th1和Th2細胞平衡對機體免疫應答的調節起著重要作用。二者平衡受多種因素影響，其中IL-2，IL-12，IFN-γ及IL-4是其重要的影響因子，以IL-12和IL-4的作用尤為重要[6]。IL-12是當今發現的最有效的CTL和自然殺傷細胞(NK細胞)活性刺激因子，促進Th0細胞向Th1細胞分化，選擇性促進Th1型免疫應答[7]。IL-4可促進自身受體的表達，抑制IL-12分泌和減少IL-12受體的表達，從而使Th1應答向Th2應答轉換。因此，調整Th1/Th2平衡，糾正Th細胞漂移狀況，使免疫反應由Th2型向Th1型逆轉，可能是治療復發尖銳濕疣的有效途徑之一[8]。

重組人干擾素的藥理作用是通過與靶細胞膜上的受體結合，激發細胞內抗病毒蛋白基因，使其按照“正中心法則”指導合成抗病毒蛋白，從而抑制病毒復制;可以調節機體的免疫功能，增強宿主對HPV感染的防御反應;具有抗增殖作用，可以防止HPV的重復感染及亞臨床濕疣的成熟;還可以促進局部傷口愈合，縮短病程，減少復發。因此，在清除尖銳濕疣病灶后結合注射干擾素，既可直接通過其抗病毒作用消滅局部殘存病毒，又能對患者起免疫調節作用，提高患者對病毒的抵抗能力。本研究結果發現，干擾素α-2b能夠促進尖銳濕疣患者IL-12產生，降低IL-4分泌，具有調節和改善機體Th1/Th2免疫平衡的作用;聯合治療組復發率明顯低于單純激光組，且治療期間未發生嚴重不良反應。結果表明，干擾素α-2b對女性尖銳濕疣CO2激光治療術后復發預防的療效確切，能明顯降低患者的復發率，安全性好。其機制可能是通過調節和改善尖銳濕疣的Th1/Th2細胞因子免疫失衡，但Th1/Th2免疫平衡的調節是一個十分復雜的過程，具體的作用機制有待進一步深入探討。另干擾素α-2b有致內分泌紊亂等毒副作用，故育齡期婦女應在醫師指導下謹慎使用。

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