星點設計-效應面法優(yōu)化小兒麻甘口腔崩解片的制備工藝

魏 莉， 林 潔， 曾 佳， 王 志

(上海中醫(yī)藥大學中藥學院藥劑教研室，上海201203)

小兒麻甘方源自張仲景《傷寒論》中“麻杏石甘湯”，由石膏、麻黃、黃芩、桑白皮、紫蘇子、苦杏仁、地骨皮和甘草組成，用于治療小兒肺炎咳喘，咽喉炎癥。目前雖有成藥小兒麻甘顆粒［1］，但存在分劑量不準確，給藥頻繁、味苦澀等問題，給實際應用帶來較大困難。

星點設計［2-4］(central composite design，CCD)是在二水平析因設計的基礎上，加上星點及中心點而形成的實驗次數(shù)較少，并可進行線性或非線性擬合的實驗設計方法，已廣泛應用到藥學各領域。本實驗采用二因素五水平的星點設計，結(jié)合效應面法優(yōu)化小兒麻甘口腔崩解片的處方工藝，以得到優(yōu)化的處方區(qū)域，為開發(fā)兒童服用方便、口感良好的新型口服制劑提供一定依據(jù)。

1 儀器與試藥

1.1 試藥 小兒麻甘提取物(自制);Eudragit E100、NE30D(德國德固賽公司)、甘露醇(法國ROQUETT公司);乳糖(德國Meggle公司);優(yōu)化微晶纖維素50(SMCC 50)、微晶纖維素(MCC PH102)均購自德國JRS公司;交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、AK糖、阿斯巴甜均購自上海運宏化工有限公司;清涼醇P-8(上海福樂貿(mào)易有限公司);留蘭香精(上海孔雀香精香料有限公司);硬脂酸鎂(上海遠航試劑廠)，其它試劑均為國產(chǎn)分析純。

1.2 儀器 THB 30片劑四用儀(德國Erweka公司);ZPS系列旋轉(zhuǎn)式壓片機(上海天祥健臺制藥機械有限公司);Analysette 3 pro篩振儀(德國Fritsch公司);ZT-300崩解儀(德國Erweka公司);TAR-20脆碎度儀(德國Erweka公司)。

1.3 軟件 Statistica統(tǒng)計軟件(STATSOFT，Rel 6.0)。

2 方法與結(jié)果

2.1 口崩片的制備

將小兒麻甘方按“部頒標準WS3-B-1493”中制法制成小兒麻甘提取物。取處方量Eudragit E100和Eudragit NE30D，用95%乙醇溶解并稀釋至一定濃度;將小兒麻甘提取物和適量乳糖混勻后在流化床中流化，按一定速度噴入上述溶液進行粉末包衣，得小兒麻甘包衣粉末［5］，干燥后過60目篩;將交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、乳糖、甘露醇、AK糖、阿斯巴甜、清涼醇、留蘭香精、硬脂酸鎂混合均勻，過篩后和小兒麻甘包衣粉末混勻，壓片即得。

2.2 崩解時限的測定

采用中國藥典2005版規(guī)定的崩解測定儀，將其篩網(wǎng)拆下?lián)Q上30目不銹鋼篩網(wǎng)，并取掉擋板，以口腔崩解片完全崩解并通過篩網(wǎng)為崩解終點。

2.3 抗張強度

抗張強度(TS)是衡量粉體壓縮成型性的參數(shù)，可消除片徑的厚度和直徑的不同帶來的誤差，根據(jù)式(1)計算抗張強度。

TS—抗張強度(MPa);F—徑向破碎力(N);d—片劑的直徑;t—片劑的厚度(mm)

2.4 星點設計

采用單因素考察法對處方中各影響因素的作用進行了初步考察，結(jié)果表明，其中SMCC 50與甘露醇的配比和壓片壓力是影響片劑性能的最主要因素，因此將SMCC 50與甘露醇的配比、壓片壓力作為主要考察因素，崩解時間和抗張強度為效應值，采用二因素五水平星點設計，對自變量進行二元線性回歸和二項式擬合，并通過逐步回歸刪除無統(tǒng)計學意義的參數(shù)(α=0.2)，得到有統(tǒng)計學意義的簡化方程。

采用Statistica 6.0統(tǒng)計軟件，進行二元線性回歸，其中X1為壓片壓力;X2為SMCC 50與甘露醇的配比，結(jié)果見表1。

二項式擬合方程如下:

相關系數(shù)均大于0.7，表明擬合模型的相關性較好。按照二項式擬合方程描繪各效應對應因素的效應面，利用等高線圖和效應曲面圖，進一步闡明因素和效應量之間的關系。結(jié)果見圖1和圖2。

表1 實驗設計及實驗結(jié)果Tab.1 Experimental design table with experimentally determ ined values(n=20)

圖1 抗張強度效應曲面和等高線Fig.1 Response surface plot(3D)and contour p lot the effect of the amount of X1 and X2 added on the tensile strengh

圖2 崩解時間效應曲面和等高線Fig.2 Response surface p lot(3D)and contour plot the effect of the amount of X1 and X2 added on the disintegrating time

圖1表明，當壓片壓力增大，口崩片的抗張強度增大;當壓片壓力在4 KN以下時，SMCC 50和甘露醇的配比對抗張強度的影響不大，當壓片壓力大于8 KN時，SMCC 50和甘露醇的配比對抗張強度產(chǎn)生影響，在同一壓片壓力下，隨著SMCC 50的增加，抗張強度呈現(xiàn)先增加后減小的趨勢，且在一定比例范圍內(nèi)，口崩片的抗張強度沒有發(fā)生改變，因此壓片壓力是影響口崩片抗張強度的主要因素。

圖2表明，崩解時間隨壓片壓力的增大而增大，在壓片壓力小于4 KN時，幾乎不受SMCC 50和甘露醇配比變化的影響;在壓片壓力大于4 KN時，隨著SMCC 50比例的增加崩解時間延長。當壓片壓力大于10 KN時，崩解時間皆大于100 s，因此必須控制壓片壓力在10 KN以下。

每個效應面都有其各自的較優(yōu)區(qū)域，通過對多個效應選擇的較佳條件疊加，可進一步縮小較優(yōu)區(qū)域的范圍。將崩解時間和抗張強度的等高線圖疊加，得到理想的較優(yōu)區(qū)域(陰影部分)，結(jié)果見圖3。

圖3 等高線疊加優(yōu)化區(qū)Fig.3 The overlapping figure of the contour plots

結(jié)果表明，優(yōu)化區(qū)域為SMCC 50與甘露醇的配比介于0.35～0.6，壓片壓力介于6～8 KN。結(jié)合制劑制備的實際情況，取小兒麻甘口崩片的優(yōu)化處方X1、X2值為 X1=6.0 KN，X2=0.4，并以此作進一步研究。

2.5 驗證試驗

按優(yōu)化處方工藝X1=6.0 KN，X2=0.4制備小兒麻甘口崩片，進行各效應值的考察，對預測結(jié)果進行驗證，結(jié)果見表2。

由結(jié)果可知，優(yōu)化后的處方工藝驗證值與預測值接近，表明星點設計—效應面法具有較好的預測性和可靠性。

表2 驗證試驗(n=3)Tab.2 Verification of the central composite design-response surface methodology(n=3)

3 討論

填充劑的選擇合適與否直接影響著片劑的各方面性能，甘露醇是一種低甜度的粉末，在口中有清涼感，具有掩蓋中藥苦味的作用;其吸水時間短，體現(xiàn)速崩的特點，此外還具有較好的可壓性，其Carr’s指數(shù)介于70～80之間，適用于直接壓片。在處方中加入少量的微晶纖維素，可提高片劑的壓縮成形性，但因其沙礫感較強，影響口感。選擇粒徑較小的SMCC 50可以減少微晶纖維素在口腔中的沙礫感。

目前處方設計優(yōu)化多采用正交設計或均勻設計等實驗方法，但此類方法一般只適用于考察線性關系，因此對于實驗結(jié)果與影響因素間呈非線性關系的情況就難以得出較佳的處方制備工藝。星點設計是在二水平因子分析的基礎上再加上星點及中心點構(gòu)成，適用于結(jié)果與因素之間的非線性關系考察，且實驗次數(shù)少。

本實驗采用粉末直接壓片法制備了小兒麻甘口崩片，在單因素考察的基礎上，以SMCC 50與甘露醇的配比和壓片壓力作為主要考察因素，崩解時限和抗張強度作為效應值，采用星點設計—效應面法得到優(yōu)化的處方區(qū)域，即SMCC 50與甘露醇的配比為0.35～0.6，壓片壓力為6～8 KN。優(yōu)化后的處方工藝驗證值與預測值接近，表明星點設計—效應面法具有較好的預測性和可靠性。

［1］衛(wèi)生部藥品標準.中藥成方制劑［S］.第8冊.1993:23.

［2］吳 偉，崔光華，陸 彬.實驗設計中多指標的優(yōu)化:星點設計和總評“歸一值”的應用［J］.中國藥學雜志，2000，35(8):530-533.

［3］吳 偉，崔光華.星點設計-效應面優(yōu)化法及其在藥學中的應用［J］.國外醫(yī)學藥學分冊，2000，27(5):292-298.

［4］Molpeceres J，Guzman M，Aberturas M R，et al.Application of central composite design to the preparation of polycaprolactone nanoparticles by solvent displacement［J］.J Pharm Sci，1996，85(2):206-213.

［5］魏 莉，林 潔.粉末包衣法改善小兒麻甘方口感與吸濕性的研究［J］.中成藥，2008，30(8):1135-1139.